Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
6.5.2.3 Alle ungeladenen Verbindungen
Für diesen Teil wurden die Maximalzahl an Objekten berücksichtigt (32 Verbindungen × 2 Einträge
= 64), da ich allgemeine und strukturübergreifende Zusammenhänge zwischen den Verteilungskoeffizienten
und den selektierten VOLSURF-Deskriptoren finden wollte. Die verschiedenen n-Werte
der PLS-Analysen (Tab. 31/32) kommen zustande, da nicht für alle Verbindungen die jeweiligen
Koeffizienten (Y-Variablen) gegeben waren (Tab. 3, 8, 10, 12 und 24). Die Elimination der Verteilungskoeffizienten
der Referenzsubstanzen Lacidipin und Lercanidipin führte oft zu einer starken
Zunahme der Vorhersagekraft.
In den Abb. 42 bis 44 sind die T/U-Plots, erste LV zu skalierten Verteilungskoeffizienten, sowie die
scores-Plots der Objekte an der ersten und zweiten LV der PLS-Analysen mit der Wasser- und DRY-
Sonde vor Eliminierung der Ausreißer und vor der Variablenselektion dargestellt.
skalierte logP Oct -Werte
A
score-Wert 2. LV
score-Wert 1. LV score-Wert 1. LV
Abbildungen 42a/b: T/U-Plot der ersten latenten Variablen, logP Oct -Werte und Sonden 1/2 (a);
score-Plot der ersten beiden LV (b); Modell o12 in Tab. 31.
Das heterogene Bild der ersten latenten Variablen (LV) mit den n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten
(n = 60) lässt in Abb. 42a erkennen, dass mehrere latente Variablen, die aus Anteilen von
verschiedenen VOLSURF-Deskriptoren bestehen, zur signifikanten Beschreibung des PLS-
Zusammenhangs verwendet werden müssen (q 2 = 0.36; onc = 2). Lacidipin (A) weicht deutlich ab.
Aus dem score-Plot (Abb. 41b) kann man vier Gruppen an strukturverwandten Verbindungen finden,
die Phenothiazine ohne basische Seitenkette (C1), die zweifachen Basen (C2), die 1,4-Dihydropyridine
(C3) und die einfachen Basen (nicht hervorgehoben). In Abb. 42b nehmen mit der ersten LV
die Verteilungskoeffizienten zu , mit der zweiten LV die Polarität und die Größe der Verbindungen.
Die Elimination der nicht in das Modell passenden Lacidipin-Moleküle führte zu einer
Verdopplung der Vorhersagekraft q 2 der PLS-Analysen mit den logP-Werten in n-Octanol/Wasser
(Tab. 31). Die lipophilen Wechselwirkungen stellen die universelle Eigenschaft aller Verbindungen
dar, um das Verteilungsverhalten im Standardsystem zu erklären. Die Einbeziehung der Carbonylsauerstoff-Funktion
zur Charakterisierung polarer Interaktionen hat eine heterogene Deskriptorenselektion
zur Folge. Die Moleküloberfläche und Wasserstoffbrückenbildungskapazitäten besitzen
negative Vorzeichen. Obwohl die nicht signifikanten Interaktionsparameter mit ihren geringen
C2
C3
C1
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