Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Tabelle 23: Übersicht von experimentellen und berechneten n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten
Nr. Verbindung logP Oct a
ClogP ACD HINT b
2D
HINT c
3D
1 Promethazin 4.70 ± 0.04 4.65 4.69 ± 0.26 4.63 3.89
2 Promazin 4.70 ± 0.03 4.27 4.63 ± 0.25 4.39 4.00
3 Chlorpromazin 5.27 ± 0.10 5.20 5.36 ± 0.27 4.98 4.60
4 Chlorprothixen 5.49 ± 0.03 5.36 - 5.73 5.73
5 Triflupromazin 5.18 ± 0.06 5.53 5.70 ± 0.37 4.79 4.40
6 Levomepromazin 4.90 ± 0.12 4.72 5.05 ± 0.27 4.76 4.27
7 Thioridazin 5.42 ± 0.06 6.42 6.13 ± 0.38 5.90 5.78
8 Prochlorperazin 4.78 ± 0.12 6.15 4.76 ± 0.39 5.83 4.21
9 Trifluoperazin 5.23 ± 0.07 6.48 5.11 ± 0.41 5.64 4.04
10 Thiethylperazin 4.87 ± 0.09 6.31 5.05 ± 0.41 6.41 4.76
11 Perphenazin 4.27 ± 0.11 5.57 4.49 ± 0.42 5.14 3.04
12 Fluphenazin 4.62 ± 0.15 5.90 - 4.95 2.67
13 cis-Flupenthixol 5.00 ± 0.05 6.00 5.17 ± 0.50 5.99 3.90
14 trans-Flupenthixol 5.20 ± 0.09 6.00 5.17 ± 0.50 5.99 3.90
15 Verapamil 3.84 ± 0.09 3.71 5.03 ± 0.39 5.29 4.88
16 Gallopamil 3.76 ± 0.06 3.14 4.73 ± 0.40 5.59 4.93
17 Fendilin 4.98 ± 0.05 5.73 6.55 ± 0.34 5.43 5.43
18 Amlodipin 3.31 ± 0.10 3.03 3.72 ± 0.62 1.85 -1.14
19 Nicardipin 4.75 ± 0.12 4.65 5.22 ± 0.62 3.53 0.86
a
SIRIUS-Werte mit zugeordneten Fehlerbereich.
b
HINT Parameter: polar proximity ´via bond´; hydrogen treatment ´all´.
c
HINT Parameter: polar proximity ´through space´; hydrogen treatment ´all´.
Vergleicht man die experimentellen logP-Werte einschließlich ihrer Fehlergrenzen mit den berechneten
Verteilungskoeffizienten der Programme, stimmen bei Verwendung von ClogP nur drei Werte,
bei ACD nur vier Werte und kein Wert bei HINT_2D bzw. HINT_3D überein. Bei Berücksichtigung
der ausgegebenen ACD-Fehlerbereiche fallen nunmehr die Intervalle in 12 Fällen zusammen. Chlorprothixen
und Fluphenazin wurden erst nach Ablauf der ACD-Lizenz in diese Studie aufgenommen.
Fügt man den mit ClogP und HINT berechneten Verteilungskoeffizienten den Fehlerbereich von ± 0.3
an, nimmt die Zahl an Übereinstimmungen mit den fehlerfrei angenommenen Messwerten nicht
bedeutend zu: sieben bei ClogP, vier bei HINT_2D und zwei bei HINT_3D.
Die Qualität der Vorhersage von Verteilungskoeffizienten für die Phenothiazine vom Promazin-Typ
ist mit Ausnahme der HINT_3D-Ergebnisse zufriedenstellend. Das ClogP-Programm und HINT_2D
berechneten die logP-Werte des Piperazinringes generell zu hoch, obwohl das zweite polare Zentrum
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