Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
koeffizienten deutlich wird. Eine weitere Erklärung liefert die höhere Löslichkeit bzw. Einarbeitung
von n-Octanol in Wasser bei sehr schnellem Rühren, die über einen verbessertem Übergang von sehr
lipophilen Substanzen (logP > 5) in die wässrigen Phase zu scheinbar niedrigeren Verteilungskoeffizienten
führt (Leo 1999). Da Thioridazin offensichtlich eine der lipophilsten Substanzen der
Messreihe ist, können sich bei dieser Verbindung die Rühreffekte am stärksten auswirken.
Mindestens ein logP-Referenzwert lag immer im Streubereich der eigenen Messungen. Folglich war
eine gesicherte Bestimmung der Verteilungskoeffizienten mit Hilfe der potentiometrischen Zwei-
Schritt-Titration auch von schlecht wasserlöslichen Substanzen möglich.
Die jeweiligen logP-Ergebnisse nach Gl. 6 (Origin) wurden auf experimentelle Ausreißer getestet und
anschließend gemittelt. Die resultierenden Standardabweichungen der logP-Koeffizienten (Origin) der
einfachen Basen sind überwiegend größer als aus dem MultiSet-Verfahren und schließen die pKa-
Fehler nicht mit ein. Die Verteilungskoeffizienten der einfach protonierbaren Verbindungen aus beiden
Auswerteverfahren sind fast identisch mit einer durchschnittlichen Abweichung von 0.01 ± 0.09
(n = 11), wenn Promazin unberücksichtigt bleibt. Die logP-Werte von Promazin unterscheiden sich
um 0.36. Obwohl man durch die Überlappung der Standardabweichungen statistisch gesehen von
einem identischen Wert sprechen kann, ist die Ursache dieser Differenz offen. Bei den logP-Werten
der doppelt protonierbaren Arzneistoffe sind die logP Origin-Ergebnisse durchschnittlich um 0.24 ±
0.07 (n = 6) kleiner als die der SIRIUS-Methode. Einzige Ausnahme ist Thiethylperazin (+ 0.11).
Möglicherweise unterliegt der abgelesene größere poKa-Wert dem Einfluss des zweiten pKa-Wertes,
obwohl ein Unterschied von ca. 4 pH-Einheiten besteht. Gl. 6 beinhaltet zum Beispiel nicht mehrere
pKa-Werte.
Die Ergebnisse können folgendermaßen zusammengefasst werden:
Zur Errechnung des Verteilungskoeffizienten logP einfach protonierbarer Verbindungen nach Gl. 6
sind die poKa-Werte besser geeignet, bei denen die Einzelmessungen im rV-Wert um 0.01 differieren.
Beide Berechnungswege sind für die logP-Ergebnisse von einfachen Basen gleichwertig; aber der
SIRIUS-Methode ist bei den zweifach protonierbaren Verbindungen der Vorzug zu geben. Der
durchschnittliche Fehlerbereich bei der potentiometrischen Bestimmung von n-Octanol/Wasser-
Verteilungskoeffizienten liegt für die sehr lipophilen Verbindungen bei logP ± 0.1 und ist damit
deutlich geringer als der allgemein akzeptierte Fehler von ± 0.3 bei logP-Messungen mit dem shake
flask-Verfahren.
3.4.3.2.2 Die Verteilungskoeffizienten der geladenen Molekülformen
Ein bisher oft vernachlässigter Punkt bei der Diskussion von Lipophilie und Verteilungsverhalten von
Substanzen sind die Verteilungskoeffizienten von Ionen und Ionenpaaren und der Einfluß des pH-
Wertes. In Abhängigkeit vom Charakter und der Größe der lipophilen Regionen eines Moleküls
können auch geladene Verbindungen in homogene organische Phasen übergehen. Dieses Verhalten
wird unterstützt, wenn die Ladung durch entsprechende Gegenionen kompensiert werden kann
(Murthy und Zogafi 1970).
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