Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Untersuchungen zu intermolekularen Wechselwirkungen in Membranen
In allen fünf Fällen erlauben die hohen S/N-Zahlen Aussagen zu den Differenz-Signalen, die in drei
Erscheinungen zu unterteilen sind (Abb. 33):
negativer NOE am Signal der CH 3 -Gruppe der Fettsäureketten, Signal A;
negativer NOE am Signal der aliphatischen CH2-Gruppen der Fettsäureketten ohne
elektronenziehende Nachbarn, Signal B;
NOE am Signal der Trimethylammonium-Gruppe der Cholin-Struktur (Abb. 31, Signal G).
Tabelle 17: 19 F 1 H-NOE-Signaldifferenzen von fünf Arzneistoffen mit Liposomen
Verbindung Signal A
B
G
G S/N
Gruppe -CH3 fs -CH2- fs -CH3 ch -CH3 ch
Triflupromazin ppm 0.75 1.15 3.08 3.11 40
°I -0.02 -0.046 -0.186 + 0.166
absolut - 0.3% - 0.3% - 3.5% + 3.1%
Trifluoperazin ppm 0.68 1.05 3.05 3.12 200
°I -0.137 -0.149 + 0.049 -0.033
absolut - 1.2% - 0.4% + 0.5% - 0.4%
Fluphenazin ppm 0.75 1.18 3.07 3.12 84
°I -0.051 -0.163 -0.283 + 0.455
absolut - 0.4% - 0.5% - 3.7% + 6.1%
cis-Flupenthixol ppm 0.72 1.11 3.05 3.10 134
°I -0.21 -1.5 -0.565 + 0.425
absolut - 1.1% - 2.3% - 3.2% + 2.4%
trans-Flupenthixol ppm 0.73 1.13 3.05 3.07 138
°I -0.636 -3.206 -0.044 + 0.056
absolut - 2.1% - 2.8% - 0.3 % + 0.3%
Gruppe der Fettsäureketten (fs) oder der Trimethylammoniumgruppe (ch).
Da ein negativer NOE für Moleküle ab einer molaren Masse über 1600g/mol unter den spektroskopischen
Bedingungen typisch ist, kann man sicher davon ausgehen, dass sich die CF3-Gruppe eines
Arzneistoffmoleküls zwischen mindestens drei Phospholipid-Molekülen (M 760 g/mol) im Bereich
der aliphatischen Ketten befindet (Abb. 33). Die hohe Packungsdichte im Bereich der Fettsäuren lässt
die Membran als ein Makromolekül erscheinen.
Die gegensätzlichen Vorzeichen der NOE-Signale zwischen 3.05 und 3.12 ppm können auf
verschiedenen Ursachen beruhen (Tab. 17). Zuerst sind intermolekulare Wechselwirkungen an der
Trimethylammonium-Gruppe an der Liposomenaußenseite zu nennen. Aus der Flexibilität des Cholinbausteins
resultiert einen positiver NOE. Durch die cis-Stellung der Seitenkette zur CF3-Gruppe in
cis-Flupenthixol besteht für die Fluoratome die Möglichkeit, in Nachbarschaft zur Trimethylammonium-Gruppe
zu gelangen. Im Differenz-Spektrum mit trans-Flupenthixol ist aufgrund der
anderen Seitenkettenausrichtung nur ein schwaches NOE-Signal zu erkennen (Tab. 17).
Dass die pseudo-cis Stellung der Seitenkette zur Ausbildung eines NOE an der Trimethylammonium-
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