Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Chromatografische Bestimmung des Verteilungsverhaltens
Die Retention der nicht de/protonierbaren Verbindungen wird stärker vom Acetonitrilgehalt des
Laufmittels beeinflusst als bei den strukturverwandten, positiv geladenen Verbindungen. Dabei
besitzen die neutralen 1,4-Dihydropyridine die größten Abhängigkeit zwischen der Zunahme des
logarithmierten Kapazitätsfaktors und der Zunahme des Acetonitrileinflusses. Allgemein weisen
kleinere Werte des Acetonitrilkoeffizienten B darauf hin (basische Verbindungen; Abb. 23), dass die
Wechselwirkungen zwischen den geladenen Arzneistoffmolekülen und den Phosphatidylcholinen
weniger durch die hydrophilen Eigenschaften der flüssigen Phase bestimmt werden.
Der für die Effekte der Phosphationen charakteristische Koeffizient B ist nur bei Korrelation mit den
logarithmierten Kapazitätsfaktoren von ionischen Arzneistoffmolekülen signifikant (Tab. 10). Der
extrapolierte logk´-Wert aller neutralen 1,4-Dihydropyridine und der Phenothiazine ohne basische
Seitenkette wird statistisch gesehen nicht durch die Phosphationenkonzentration beeinflusst. Die
Retentionszeiten der protonierten Arzneistoffe werden bei zunehmender Ionenstärke bzw. der
Hydrophilie der Laufmittel exponentiell kleiner (Abb. 24).
3-
Koeffizient B [PO4 ]mM
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
-0.8
2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
extrapolierter logk´
Abbildung 24: Gruppierung der Verbindungen nach dem Koeffizienten B (log[Phosphat] mM):
basische Phenothiazine und Thioxanthene ; basische Calcium-Kanal-Blocker q .
Das negative Vorzeichen und die großen Beträge vom Koeffizient B, der den Einfluss der
Phosphationenkonzentration auf die Kapazitätsfaktoren logk´ beinhaltet, zeigen, dass elektrostatische
Wechselwirkungen an den Interaktionen der geladenen Verbindungen mit den immobilisierten
Phospholipiden entscheidend beteiligt sind. Für die geladenen Phenothiazine und Thioxanthene scheint
es jedoch ein einheitliches Plateau des Phosphationen-Effektes zu geben (Abb. 24).
Die unterschiedlichen Auswirkungen des Kosolvents AcCN und der Phosphationen auf die Retention
der geladenen Moleküle soll im folgenden deutlich gemacht werden. Es wurden die logarithmierten
Kapazitätsfaktoren für die drei Laufmittel, 20% AcCN (1 mM), 50 mM Phosphatpuffer (acetonitrilfrei)
oder 20% AcCN mit 50 mM Phosphatpuffer für jede Verbindung berechnet (Gl. 10) und den
extrapolierten logk´-Werten gegenübergestellt. Die Korrelation mit den Kapazitätsfaktoren bei 20%
AcCN, logk´ 20/00 , zeigt eine Parallelverschiebung zu den acetonitrilfreien logk´-Werten.
logk´ 20/00 = -1.17 (± 0.12) + 0.96 (± 0.04) logk´ n = 29 s = 0.17 r 2 = 0.95 F = 548.6
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