Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Methodenübergreifende Bewertung der Ergebnisse
7.4 Vorhersage von Verteilungskoeffizienten in n-Octanol/Wasser
Allgemein wiesen große Ordinatenabschnitte und geringe Anstiege der Regressionen mit gemessenen
logP-Werten eine Überbewertung der lipophilen Eigenschaften von Strukturelementen durch die
Programme aus. ACD berechnete die logP-Werte der Phenothiazine und Thioxanthene korrekt, aber
für die gesamte Arzneistoffauswahl zeigte ClogP den besten Zusammenhang von Mess- zu Rechenwerten.
Alle untersuchten Programme müssen weiterentwickelt werden, um die Vorhersagequalität
für logP-Werte in n-Octanol/Wasser-Systemen zu erhöhen.
HINT, insbesondere 3D, konnte die absoluten Beträge der Verteilungskoeffizienten am schlechtesten
berechnen. Auffällig waren die extrem kleinen Verteilungskoeffizienten für die 1,4-Dihydropyridine.
Auch beinhaltete HINT einen zu großen Parameter für einen Chlorsubstituenten an Position 2 des
Phenothiazin-Ring im Vergleich zu einer Trifluoromethylgruppe, was nicht dem nachgewiesenen Verhältnis
entsprach (Verbindungen 3 zu 5; 8 zu 9). Der Anteil einer 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Gruppe an
der Gesamtlipophilie wurde ebenso zu hoch im Vergleich zum 3,4-Dimethoxyphenyl-Ring bestimmt,
wie aus den berechneten Verteilungskoeffizienten für Gallopamil und Verapamil hervorging.
7.5 GRID-Wechselwirkungen mit Einzelmolekülen der organischen Phasen
Die Untersuchungen zu günstigen und bevorzugten intermolekularen Wechselwirkungen an den
Strukturen der organischen Phasen belegten die Tauglichkeit des Programms GRID, Unterschiede
zwischen den Einzelmolekülen der organischen Phasen und Strukturelementen der Arzneistoffe zu
erkennen.
Die ausgeprägte Fähigkeit von n-Octanol zur Aufnahme von neutralen basischen Arzneistoffen
unterstützten die Ergebnisse der Sonde N:. Die Protonierung des Stickstoffs (Sonde N1+) führte
hingegen zu einer Verstärkung der Interaktion mit der Phosphatgruppe der Phospholipide. Diese
ionischen Wechselwirkungen lassen die hohe Verteilung von Ionen in Membranen erklärbarer werden.
Eine parallele Anordnung von aliphatischen Ketten der Moleküle der organischen Phasen war für die
Zunahme an van-der-Waals-Interaktionen wichtig. Somit stellt sich ein Zusammenhang dar zwischen
dem strukturellen Aufbau der organischen Phasen, n-Octanol/Wasser-Cluster oder Phospholipid-
Bilayer, und deren Vermögen, aromatische oder aliphatische Moleküle aufzunehmen. Die Anwendung
von GRID auf die gesamten Phasen von modellierten Verteilungssystemen wäre ein zukünftiger
Schritt.
7.6 Beschreibung des Verteilungsverhaltens durch Molekül-Deskriptoren
Der Vorteil des GOLPE-PLS-Verfahrens besteht in der Möglichkeit einer Variablenselektion unter
Beibehaltung der Vorhersagekraft der Modelle. Da die PLS-Analyse nicht immun gegenüber Rausch-
Variablen ist, die dennoch wichtige Informationen enthalten können, ist die Art der Trennung
wichtiger von unwichtigen Parametern entscheidend für die Relevanz der Modelle. Das FFD-
Verfahren eignete sich zur Eliminierung von unwichtigen VOLSURF-Deskriptoren. Hilfreich war die
BUW-Skalierung der Deskriptorenbeträge pro Sonde in Bezug zu den jeweiligen Verteilungskoeffizienten.
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