Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Untersuchungen zu intermolekularen Wechselwirkungen in Membranen
Gruppe essentiell ist, zeigen die Werte der Flächendifferenzen der NOE-Differenz-Signale und der
prozentualen Signalunterschiede um 3.10 ppm. Ein erwartet kleiner Betrag findet sich für die sterisch
fixierte trans-Konformation von Flupenthixol, für die eine Einlagerung wie in Abb. 34, Form B, nicht
möglich ist. Die gewonnen Aussagen sind in Abb. 34 verdeutlicht.
HO
N
N
CF3
X
S
Abbildung 34: Postulierte Wechselwirkungsmöglichkeiten der CF 3 -Gruppen enthaltenden
Verbindungen (Form A und B) in der äußeren Membranoberfläche.
HO
N
Der NOE des aus einem Arzneistoff- und aus mindestens zwei Lipidmolekülen zusammengesetzten
Komplexes an der Innenseite sollte eher negativ ausfallen. Die Interaktionen an der Membraninnenseite
im Bereich der Trimethylammonium-Gruppe können eine Signalabnahme verursachen, da
mit einer stärkeren Krümmung der Membran eine vermehrte Ausbildung intra- und intermolekularer
Lipidbausteinkontakte verbunden ist
Mit Verlängerung der Seitenkette der Arzneistoffmoleküle, von N,N-Dimethylaminopropan über
4-Methylpiperazin-1-ylpropan zu 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ylpropan, nehmen die °I-Werte der
NOE-Differenz-Signale und die prozentualen Unterschiede zwischen den ursprünglichen Signalen der
CH2- und CH3-Gruppen zu. Unter Voraussetzung von konstanten ionischen und elektrostatischen
intermolekularen Wechselwirkungen der Ladungszentren des Piperazinringes der Arzneistoffmoleküle
in der Cholin-/Glycerin-Region der Membran (Abb. 34, Form A) vermag der lipophile Heterozyklusbereich,
der an eine längere Seitenkette gebunden ist, tiefer in den Bereich der lipophilen Fettsäureketten
einzutauchen. Es sind daher quantitativ mehr zwischenmolekulare Kontakte der CF3-Gruppen mit den tieferen Strukturelementen der Fettsäuren innerhalb der Membran möglich. Diese Vermutung
wird durch die folgende Korrelation der liposomalen Verteilungskoeffizienten bei pH 7.4 mit den
prozentualen Signaldifferenzen bestätigt.
logD m 7.4 = 3.40 (± 0.05) - 0.16 (± 0.04) Signal A (%) n = 4 s = 0.05 r 2 = 0.89 F = 16.8
Werden die vier Prozent-Werte der CH2-Gruppen (Signal B) in die Korrelation einbezogen, bleibt das
Ergebnis der Regression unverändert. Somit kann die Lage A in Abb. 34 von Phenothiazinen und
Thioxanthenen, die eine Piperazin-1-ylpropan-Seitenkette besitzen, in biologischen Membranen
angenommen werden, die durch weitere NMR-Experimente bestätigt werden muss.
N
X
F3C
A B
S
Membran-Außenseite
wässrige Phase
Cholin-Kopfgruppe
Glycerin-Rückgrat
Region der
Fettsäureketten
Membran
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