Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Einleitung
Grundsätzlich muss aber in beiden Phasen die gleiche Ladungsform der Substanz vorliegen. Die
klassische Definition bezieht sich auf die Verteilung einer elektrisch neutralen Substanz zwischen einer
homogenen organischen Phase und Wasser (Nernst 1891). Der Verteilungskoeffizient wird herangezogen,
um Aussagen zu treffen, wie hydrophil oder lipophil ein Wirkstoff ist. Bei ionisierbaren
Arzneistoffen ist der Verteilungskoeffizient der Neutralform oft von geringer Bedeutung, da die
Arzneistoffmoleküle unter physiologischen Bedingungen mehr oder weniger stark ionisiert vorliegen.
In diesen Fällen wird als hydrophile Phase ein Puffer bestimmten pH-Wertes verwendet, um den
Einfluss der Ionisation auf das Verteilungsverhalten zu berücksichtigen.
Die Logarithmen der Verteilungskoeffizienten von ungeladenen Verbindungen sind nach Collander in
unterschiedlichen Verteilungssystemen linear miteinander verknüpft, allerdings gilt dies nur für ähnliche
Verbindungen und ähnliche lipophile Phasen (Collander 1951). Verteilungskoeffizienten erlauben
relative Aussagen über die Resorption einer Verbindung, deren Bindung an Plasmaproteine, Transportwege
(Glasser und Kriegelstein 1970; Rojratanakiat und Hansch 1990) sowie die Verteilung im
Organismus (van de Waterbeemd und Kansy 1992).
1.2 Die Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
Die Bestimmung von Verteilungskoeffizienten ist ein wesentlicher Beitrag zur Entwicklung neuer
Arzneistoffmoleküle. Heute werden vier Modell-Verteilungssysteme vom Typ homogene organische
Phase und Wasser als „kritisches Quartett“ angesehen, um sowohl das spezifische Verteilungsverhalten
einer Verbindung als auch dessen Ursachen zu analysieren. Die Systeme mit Angabe des charakteristischen
Merkmals des organischen Lösungsmittels sind (Leahy et al. 1989):
1. n-Octanol/Wasser (amphiphil, amphiprotisch);
2. Propylenglycoldipelargonat/Wasser (Wasserstoffbrücken-Akzeptor);
3. Chloroform/Wasser (Wasserstoffbrücken-Donor);
4. Cyclohexan/Wasser (rein hydrophob).
Die homogenen organischen Phasen haben verschiedene Dielektrizitätskonstanten und unterschiedliches
Löslichkeitsvermögen von Wasser (Leahy et al. 1989). Das mit Wasser gesättigte n-Octanol
besitzt eine spektroskopisch nachweisbare Clusterstruktur, bei der vier zentrale Wassermoleküle von
16 Octanol-Molekülen mit nach innen gerichteten Hydroxylgruppen umgeben sind (Smith et al. 1975;
Franks et al. 1993).
Das n-Octanol/Wasser System gilt als Methode der Wahl zur Analyse des Verteilungsverhaltens einer
Verbindung und hat sich seit den Arbeiten von Hansch als allgemeines Referenzsystem in der
Medizinischen Chemie und der Molekularpharmakologie durchgesetzt (Hansch und Dunn 1972;
Hansch und Leo 1979). In einigen Fällen wurden Beziehungen zwischen biologischer Aktivität und den
Differenzwerten der Logarithmen von Koeffizienten in zwei Verteilungssystemen gefunden, die
allerdings nicht allgemeingültig sind, beispielsweise als ein Modell zur Blut-Hirn-Schranke (Leahy et
al. 1991; van de Waterbeemd und Kansy 1992).
Liposomen wurden als neueres Verteilungsmodell vorgeschlagen, da deren Aufbau einer biologischen
Membran am nächsten kommt. Sie eignen sich gut zur Bestimmung von biologisch relevanten
Verteilungskoeffizienten (Alcorn et al. 1993; Pauletti und Wunderli-Allenspach 1994) und zur Unter-
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