Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
6.1.3.2 Die Eigenschaften der Deskriptoren
Von der Wasser-Sonde allein werden neun Deskriptoren abgeleitet. Die Energiewerte beziehen sich
auf die Potentiale der Gitterpunkte des GRID-Käfigs. Das molekulare Volumen V repräsentiert das
durch ein Molekül verdrängte Wasservolumen in ' 3 und ist definiert als das Volumen, das sich
innerhalb der Oberfläche mit einem WWP von 0.20 kcal/mol befindet. Entsprechend wird die
molekulare Oberfläche S in ' 2 berechnet, indem die Wasser-Sonde bei einem WWP von 0.20 kcal/mol
über das Zielmolekül rollt. Der Quotient aus V und S wird als Faltungskoeffizient R bezeichnet und ist
ein Maß der molekularen Ausdehnung. Der Deskriptor G kennzeichnet die Kugelförmigkeit des
Moleküls und steht für dessen Flexibilität.
Die hydrophilen Regionen eines Moleküls werden über das Volumen um eine Struktur definiert, bei
dem eine Wasser-Sonde ein negatives WWP liefert. Zur weiteren Differenzierung dienen acht WWP-
Grenzwerte der Wasser-Sonde (-0.2; -0.5; -1.0; -2.0; -3.0; -4.0; -5.0; -6.0 kcal/mol). Die
resultierenden Regionen W1-W8 unterteilt man erfahrungsgemäß in W1-W4,die Polarisierbarkeit und
Dispersionskräfte beschreiben. Die Werte W5-W8 charakterisieren polare Regionen und Regionen mit
Wasserstoffbindung-Donor-Akzeptor-Eigenschaften. Das Integy-Moment (interaction energy =
integy) Iw1-Iw8, berechnet für die acht WWP-Werte der W1-W8 Regionen, beschreibt als Vektor das
Ungleichgewicht zwischen dem Massezentrum eines Moleküls und den Zentren der darum
befindlichen hydrophilen Regionen W1-W8. Wenn sich große Beträge ergeben, sind die hydrophilen
Regionen an einer Stelle auf der Moleküloberfläche konzentriert. Befinden sich die polaren Bereiche
in der Nähe des Massenzentrums oder liegen sie an gegenüberliegenden Seiten der Molekülstruktur
bezüglich der Molekülmitte, bleibt das Integy-Moment relativ klein. Die Kapazitätsfaktoren Cw1-Cw8
repräsentieren einen Quotient aus den acht hydrophilen Regionen W1-W8 und der molekularen
Oberfläche S. Sie stellen ein Maß für den Anteil an Hydrophilie pro Oberflächeneinheit dar. Die drei
lokalen Wechselwirkungsstellen mit den negativsten WWP des Zielmoleküls mit der Wasser-Sonde
werden in den Deskriptoren für die lokalen Energieminima Emin1-Emin3 erfasst. Die Abstände
zwischen den lokalen Energieminima führen zu den Vektoren D12, D13, D23 in '.
Entsprechend den hydrophilen Regionen bei acht Wechselwirkungspotentialen werden die hydrophoben
Regionen D1-D8 definiert. Dazu wird die DRY-Sonde eingesetzt, wobei der Bereich der
Energien angepasst wird (-0.2, -0.4, -0.6, -0.8, -1.0, -1.2, -1.4 und -1.6 kcal/mol). Weitere
Deskriptoren, die ausschließlich von der DRY-Sonde abgeleitet werden, sind die hydrophoben Integy-
Momente ID1-ID8, die vektoriell die räumliche Trennung von Massezentrum und den Zentren der
acht hydrophoben Regionen D1-D8 messen.
Aus der Kombination der Wasser- mit der DRY-Sonde sind Aussagen zu dominierenden Effekten
möglich. Der Quotient aus den hydrophilen und den hydrophoben Regionen bei -3.0 zu -0.6 kcal/mol
und bei -4.0 zu -0.8 kcal/mol heißt Hydrophilie-Lipophilie-Balance HL1-HL2. Das amphiphile
Moment A kann man sich als gerichtete Verbindung zwischen den Zentren der hydrophoben zur
hydrophilen Domäne vorstellen. Die Länge des Vektors ist proportional der Stärke des amphiphilen
Moments und gilt als Maß für die Fähigkeit einer Verbindung, eine Membran zu durchdringen. Der
kritische Dichteparameter CP bezeichnet die molekulare Packungsdichte bei Molekülformationen
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