Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Einleitung
Ein völlig neues Anwendungsgebiet von R-(+)-Verapamil ergibt sich aus dessen Fähigkeit, die
Zytostatikaresistenz von Krebszellen aufzuheben (Zamora et al. 1988). Die Expression eines
Transportproteins ist verantwortlich für das Auftreten der Resistenzen. Es wurde für beide
Enantiomere des Verapamils ein Angriff am membranständigen P-Glykoprotein und dessen Blockade
nachgewiesen (Toffoli et al. 1995; Döppenschmidt et al. 1999). Mit Triflupromazin, Trifluoperazin und
beiden Flupenthixol-Isomeren fand man ebenso Zytostatikaresistenz aufhebende Effekte an Krebszellen
(Ford et al. 1989; Ford et al. 1990). Neben der Bindung an das P-Glykoprotein wurde ein weiterer
Wirkmechanismus der neuroleptisch aktiven Substanzen postuliert, indem sie die Membranstruktur
unspezifisch verändern können und damit eine verbesserte Membrangängigkeit der eigentlichen
Zytostatika nach sich ziehen (Pajeva et al. 1996; Dey et al. 1997).
1.5 Ansatz und Zielstellung
Bevor die ausgewählten Arzneistoffe die molekulare Ordnung einer biologischen Membran beeinflussen,
müssen sie sich an oder in die Membran einlagern. Bislang fehlen systematische Bestimmungen
von Verteilungskoeffizienten der Verbindungen an biologischen Membranen oder in verwandten in
vitro-Modellen unter Berücksichtigung von physiologischen Bedingungen.
Das Ziel der vorliegenden Dissertation besteht in der
quantitativen Analyse des Verteilungsverhaltens;
Lokalisation von intermolekularen Wechselwirkungsstellen in Membranen und
Interpretation des Verteilungsverhaltens durch statistisch ausgewählte Molekül-Deskriptoren.
Dazu werden zuerst die Verteilungskoeffizienten der Neutralformen und der Ionen potentiometrisch
in n-Octanol/Wasser, in Propylenglycoldipelargonat/Wasser und an Phosphatidylcholin-Liposomen
bestimmt sowie die Interaktionen mit künstlichen Membranoberflächen chromatografisch an einer
IAM-Säule untersucht. Die Wechselwirkungen auf molekularer Ebene in Membranen werden mit Hilfe
der NMR-Spektroskopie analysiert.
Statistische und Molecular Modeling-Verfahren ermöglichen einen Vergleich der experimentellen
Ergebnisse, um die wesentlichen Gemeinsamkeiten und Unterschiede im Verteilungsverhalten der
Verbindungen und die strukturellen Ursachen herauszustellen. Eine besondere Eignung der verwendeten
in vitro-Modellsysteme soll zum Schluss abgeleitet werden.
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