Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
logP PGDP/Wasser
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
18
15
16
1
617
5 3
9
19 10
8 13 14
3.0
3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
logP n-Octanol/Wasser
Abbildung 13: Unterschiede im Verteilungsverhalten der Neutralformen in n-Octanol/Wasser und
PGDP/Wasser (einfache Basen � ; zweifache Basen q)
Unterteilt man dagegen die Arzneistoffe nach ihren Protonendonor-Eigenschaften, gehören die beiden
Phenazine und die Flupenthixole in eine Gruppe (Nr. 11 bis 14; Abb. 13), da nur sie über die
entsprechende Hydroxylgruppe verfügen (n = 4). Die ausgewählten Moleküle könnten als begünstigte
Wechselwirkungspartner zum Protonenakzeptor PGDP betrachtet werden. Dagegen spricht aber die
Abnahme der Verteilungskoeffizienten gegenüber n-Octanol. Im Vergleich zur Korrelation aller
zweifach protonierbaren Verbindungen bleiben der Anstieg und der Ordinatenabschnitt gleich, die
statistischen Parameter sind aber deutlich besser.
logP PGDP = -2.99 (± 1.12) + 1.58 (± 0.23) logP Oct n = 4 s = 0.17 r 2 = 0.96 F = 45.9
Die lineare Korrelation der logP-Werte aller nicht OH-Gruppe enthaltenden Arzneistoffe zeigt die
höchste statistische Absicherung (n = 15). Die Werte für Ordinatenabschnitt und Anstieg sind mit
denen in der Regressionsgleichung einfacher Basen identisch.
logP PGDP = 0.44 (± 0.41) + 0.96 (± 0.09) logP Oct n = 15 s = 0.20 r 2 = 0.91 F = 128.0
Das Verteilungssystemen ist in beiden Systemen von der Zahl der Dissoziationskonstanten einer
Verbindung unabhängig und basiert auf gleichen Ursachen, wenn Strukturen mit Wasserstoffdonoreigenschaften
unberücksichtigt bleiben.
Das Verteilungsverhalten der Hydroxylgruppen enthaltenden Arzneistoffe im PGDP/Wasser-System
unterliegt einem besonderen Wechselwirkungsmechanismus. Die Verteilungskoeffizienten der
Neutralform der Phenazin-Verbindungen sind in PGDP kleiner als im n-Octanol/Wasser-System, was
im Gegensatz zum Verhalten aller übrigen Arzneistoffe steht. Zur Erklärung kann man eine
bevorzugte Wasserstoffbrückenbildung zwischen den aliphatischen Hydroxylgruppen der Arzneistoffmoleküle
und Wasser anstatt mit PGDP postulieren, die zu einer geringeren Lipophilie in PGDP
führt.
11
2
12
7
4
35