Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Die Aufsplittung der Objekte und die Elimination der Ausreißer (Abb. 45a, A) führt zu einer starken
Zunahme der Vorhersagekraft aller PLS-Analysen mit dem logPion in n-Octanol/Wasser (Tab. 35).
Die Verteilung der Ionen von einfachen Basen ist in den PLS-Modellen nur durch einen positiven
Einfluss von lipophilen Wechselwirkungen zu interpretieren und bleibt unabhängig von der
Sondenwahl (Tab. 36, o12e und oo4e). Ohne die Konformationen der beiden Phenazine ergibt sich
eine hohe Vorhersage der Verteilung der Monokationen der zweifachen Basen (Tab. 36, o12d, oo4d).
Hier spielen Wechselwirkungen mit hydrophilen sowie polaren und geladenen Teilchen eine positive
Rolle. Die Lipophilie ist zur Modellierung des Verteilungsverhaltens in n-Octanol/Wasser in
Gegenwart von Ladungen nicht notwendig.
Der logKSIP-Wert von Lercanidipin (B) wurde vermutlich falsch gemessen (Herbette et al. 1997) und
liegt weit von übrigen Wertebereich der SIP-Konstanten entfernt. Das andere 1,4-Dihydropyridin mit
einer aromatischen Ringstruktur, der Arzneistoff Nicardipin (D), weicht auch stark im T/U-Plot
(Abb. 46a) von der Ideallinie ab. Die Anordnung der Gruppen im score-Plot (Abb. 46b) ist leicht im
Uhrzeigersinn verschoben. Die erste PLS-Analyse (n = 51) hatte nur eine geringe Vorhersagekraft
(q 2 = 0.34; onc = 3).
Je größer die hydrophilen Wechselwirkungspotentiale einer Konformation ausgebildet ist, desto
weniger werden sich die geladenen Verbindungen in Liposomen-Membranen verteilen, wenn
ausschließlich hydrophile und lipophile Effekte einbezogen werden. Kommen Einflüsse von Polarität
und Ladungen hinzu, nimmt auch die Verteilung in die Membran mit sich ausbildenden ionischen
Interaktionen ab. Der ID-Deskriptor besitzt ein negatives Vorzeichen in der Regressionsgleichung
(Tab. 36, mo3). Kompakte Konformationen haben nach diesem Modell einen höheren logKSIP-Wert. skalierte logK SIP -Werte
D
B
score-Wert 1. LV score-Wert 1. LV
Abbildungen 46a/b: T/U-Plots der ersten latenten Variablen, logK SIP -Werte und Sonden 1/2 (a);
score-Plot der ersten beiden LV (b).
Wenn nur die Deskriptoren der Wasser- und DRY-Proben in ein PLS-Modell mit den logk´-Werten
einbezogen wurden, ist das Verhalten der Phenazine und Flupenthixole (E) nicht mit der Lage der
übrigen Verbindungen im T/U-Plot (Abb. 47a) in Einklang zu bringen (n = 49; q 2 = 0.47; onc = 5).
Der score-Plot (Abb. 47b) veränderte sich nicht im Vergleich zur Abb. 45b.
Wie auch bei den Modellen, die aus den Neutralformen aller Verbindungen resultieren, bewirkt die
räumliche Trennung von lipophilen Bereichen und dem Molekülschwerpunkt eine Zunahme der logk´-
score-Wert 2. LV
C1
C2
C3
B
122