Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Die negativ geladene Phosphatgruppe des DMPC-Moleküls wirkt besonders stark anziehend auf die
positiv geladene Sonde. Den anzustrebenden Ladungsausgleich macht das sehr niedrige Potential
deutlich. Membranen aus Phosphatidylcholin sind daher für die Verteilung von positiv geladenen
Arzneistoffionen sehr gut geeignet.
Für das Auffinden von van-der-Waals-Wechselwirkungen werden die drei Sonden C3, C1= und DRY
herangezogen. Die DRY-Sonde enthält zudem einen Energieterm für entropische Effekte bei der
Solvatation in Wasser. Allgemein existieren bessere intermolekulare Wechselwirkungen, wenn parallel
ausgerichtete aliphatische Ketten im Molekül vorhanden sind (Tab. 25). Es entsteht zwischen ihnen
eine Art lipophile Spalte. Alle drei lipophilen Sonden besitzen dementsprechend das niedrigste
Potential mit dem langkettigen DMPC-Molekül, mit kleinen Unterschieden zu PGDP. Die Ausbildung
der van-der-Waals-Wechselwirkungen hängt von der zugänglichen Fläche an aliphatischen Ketten ab,
was anhand der aromatische Sonde C1= bestätigt wird, die ein nur halb so starkes Potential mit dem
einkettigen n-Octanol als mit DMPC ausbildet. Lipophile aliphatische und aromatische Bereiche der
Arzneistoffstrukturen können sich demnach bevorzugt zwischen die parallel ausgerichteten Fettsäureketten
einlagern. Überraschenderweise findet GRID auch sind günstige Wechselwirkungen mit der
Trimethylammonium-Gruppe in DMPC und der endständigen Methylgruppe der Propylenglycol-
Struktur.
Die amphiphile BOTH-Sonde kennzeichnet die Grenze zwischen hydrophilen und lipophilen Strukturbereichen
der organischen Phasen in der Nähe der Carbonylfunktionen bei DMPC und PGDP. Im Fall
von n-Octanol befindet sich der NWP im Bereich der Wechselwirkungsstellen mit den lipophilen
Proben (Tab. 25).
Die Untersuchungen durch GRID an den Strukturen der organischen Phasen belegen die Tauglichkeit
des Programms, bevorzugte intermolekulare Wechselwirkungen mit Strukturelementen der Arzneistoffe
zu lokalisieren und Unterschiede zwischen den Einzelmolekülen der organischen Phasen zu
erkennen. Da die Arzneistoffe auf verschiedenen Wegen Wechselwirkungen mit Wasser und mit den
jeweiligen organischen Phasen der Verteilungssysteme ausbilden, müssen zur Quantifizierung die
Potentiale in einem kompletten Systems erfasst und aufsummiert werden. Zum Zeitpunkt dieser Arbeit
lagen noch keine äquilibirierten Molecular Modeling-Modelle der Verteilungssysteme vor.
104