Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Modellierung der Verteilungsvorgänge
Zur Abschätzung, welche Methode das messbare Verteilungsverhalten der neutralen 1,4-Dihydropyridine
gut vorhersagen kann, wurden auch Korrelationen zwischen den Programm-logP-Werten und
den logarithmierten Kapazitätsfaktoren (logk´) herangezogen. Die logk´-Werte von Amlodipin und
Nicardipin konnten nicht einbezogen werden, da sie pH-abhängig sind und die Verbindungen bei
pH 5.4 fast ausschließlich protoniert vorliegen.
Die allgemein geringen Korrelationen (mit ClogP, ACD, HINT_2D) gründen sich hauptsächlich auf
die unzureichende Qualität der logP-Vorhersage (r 2 = 0.58 ± 0.08, F = 7.1 ± 2.0). Mit den experimentellen
logP Oct-Werten wurde ein fast idealer Zusammenhang gefunden (Abschnitt 4.4.2, r 2 = 0.94,
F = 59.5). Die Verteilungskoeffizienten der 1,4-Dihydropyridine in n-Octanol/Wasser können durch
kein Programm mit absoluter Genauigkeit (± 0.1) vorhergesagt werden.
6.3.2 Vergleich der logP-Werte aller Verbindungen
Einen quantitativen Vergleich ermöglicht die lineare Regression von vorhergesagten Koeffizienten zu
den experimentellen Daten. Die gemessenen logP-Werte wurden als die abhängigen Variablen
eingesetzt, da wie in der QSAR-Analytik üblich, getestet werden sollte, ob die Programme Verteilungskoeffizienten
für unbekannte Verbindungen vorhersagen können, wenn nur eine geringe Zahl
an Messdaten zur Verfügung steht. Ein anderer Maßstab zur Güte der logP-Berechnung im
Wertebereich der ausgewählten Verteilungskoeffizienten bietet sich in den Beträgen von
Ordinatenabschnitt (Intercept) und vom Geradenanstieg, die bei absoluter Übereinstimmung von
berechneten zu gemessenen Wert Null und Eins annehmen.
Von Vorteil ist der erweiterte logP-Wertebereich der gemessenen und auch der kalkulierten logP-
Werte, wenn alle Verbindungen als ein Datensatz betrachtet werden.
logP = 2.37 (± 0.29) + 0.46 (± 0.06) logP ClogP n = 23 s = 0.33 r 2 = 0.75 F = 62.5
logP = 1.61 (± 0.50) + 0.62 (± 0.10) logP ACD n = 23 s = 0.40 r 2 = 0.63 F = 35.3
logP = 3.36 (± 0.32) + 0.27 (± 0.07) logP HINT.2D n = 23 s = 0.40 r 2 = 0.44 F = 16.5
logP = 3.97 (± 0.19) + 0.20 (± 0.05) logP HINT.3D n = 23 s = 0.50 r 2 = 0.41 F = 14.5
Um eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse der Regressionen zu gewährleisten, wurden die Verbindungen
Chlorprothixen, Fluphenazin und Lacidipin bei ClogP und HINT nicht berücksichtigt.
Eine Verbesserung der Beziehungen zwischen berechneten und experimentellen Verteilungskoeffizienten
konnte bei einer breiten logP-Varianz nicht gefunden werden. Wie erwartet nehmen die
Standardabweichungen der Zusammenhänge zu, wenn die stärker streuenden Daten (Abb. 39/40) von
strukturell heterogenen Verbindungen stammen. Die Beträge der Ordinaten-abschnitte und der
Anstiege sind trotz ihrer kleinen Standardabweichungen weit von ihren Ideal-werten entfernt, was für
eine schlechte absolute Wiedergabequalität der Berechnungsprogramme für große logP-Bereiche
spricht.
Der Test auf Ausreißer in der Regression führte zu unterschiedlichen Ergebnissen, die Auskunft über
die problembehaftete Berechnung für bestimmte Strukturmerkmale geben.
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