Quantitative Analyse von Arzneistoff-Membran-Wechselwirkungen ...

Potentiometrischen Bestimmung von Verteilungskoeffizienten
Tabelle 1: Wässriger pKa-Wert von Procain nach Yasuda-Shedlovsky-Extrapolationen
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Kosolvent wt-%-Bereich pKa-Wert r n
Methanol 0 - 50 9.01 ± 0.03 0.99 10
Methanol 0 - 24 9.00 ± 0.04 0.95 5
Methanol 18 - 46 9.01 ± 0.04 0.99 6
Dioxan 0 - 45 8.95 ± 0.05 0.96 10
Dioxan 0 - 22 9.00 ± 0.03 0.95 6
Dioxan 14 - 37 8.94 ± 0.05 0.96 6
Alle pKa-Werte, die in Methanol/Wasser-Gemischen gemessen und auf ein Kosolvent freies
Lösungsmittel extrapoliert wurden, waren identisch und somit von der Menge an Kosolvent im untersuchten
Bereich unabhängig. Der lineare Zusammenhang der psKa-Werte nach Yasuda-Shedlovsky
geht erst bei Methanol-Mengen über 50 wt-% verloren. In Dioxan/Wasser-Gemischen befand sich
ein Knick in der Linearität zwischen 15 und 25 wt-%, da die Korrelationen mit psKa-Werten, die
überwiegend ober- und unterhalb dieses Bereiches lagen, zu unterschiedlichen Ergebnissen führten.
Die größte Abweichung existierte zwischen den extrapolierten pKa-Werten bei 0 bis 22 wt-% und 14
bis 37 wt-%. Obwohl aus statistischer Sicht keine Unterschiede bestanden, berücksichtigte ich bei der
pKa-Wert-Extrapolation aus Dioxan/Wasser-Gemischen mit 15 bis 40 wt-% Dioxan einen long
distance factor von + 0.06 in einem pH-Bereich von 7.5 bis 10, um den konkreten experimentellen
Bedingungen Rechnung zu tragen.
3.3.2 Reinheitsprüfung von Propylenglycoldipelargonat
Da Propylenglycoldipelargonat mit einer UV-absorbierenden Substanz verunreinigt sein kann, wurde
die eingesetzte Menge nach Vorschrift gereinigt (Leahy et al. 1989; STAN 1994) und die wässrigen
Extrakte vor und nach der Reinigung auf pKa-Werte vermessen. Ein gefundener pKa-Wert
von 6.10 ± 0.03 vor der Reinigung war mit dem pKa-Wert nach der Reinigung von 6.03 ± 0.02
nahezu identisch. Beide Werte waren dem pKa-Wert von Hydrogencarbonat (6.11) ähnlich. Eine
Verun-reinigung, die sich störend auf die pH-metrische Bestimmungen auswirkt, konnte nicht
gefunden werden. Im pH-Bereich zwischen 3.2 und 10 blieb der Ester hydrolytisch stabil.
3.3.3 Stabilitätstest und Überprüfung der Liposomen als Verteilungssystem
Um Aussagen zur Herstellungsqualität, Zusammensetzung und Haltbarkeit der Liposomen zu treffen,
wurde kurz nach der letzten Beschallung und nach 72 h Lagerung bei Raumtemperatur die Größenverteilung
durch dynamische Lichtstreuung im ZetaMaster Meßgerät (MALVERN Instruments,
UK) festgestellt. In beiden Fällen hatten 90% der Vesikel einen charakteristischen Durchmesser für
unilamellare Liposomen (large unilamellar vesicles = LUV) von 60 bis 95 nm. Eine Teilchenverschmelzung
konnte somit für die Dauer der Messungen ausgeschlossen werden.
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