PhD Thesis_ver3.pdf

Сравнително in vitro изследване на нови възможности за фармакологично повлияване на
мултипления миелом
(Mitsiades, McMillin et al. 2007). PI-3K/Akt/mTOR/p70S6K може да се активира и непря-
ко, чрез JAK/STAT и Ras/Raf/MAPK. Активирането на PI-3K/Akt води до повишаване
на експресията на каспазни инхибитори (напр. FLIP и cIAP-2), антиапоптотични проте-
ини от семейството на Bcl-2 и циклини от тип D. Освен това се фосфорилират и инак-
тивират някои проапоптотични протеини (Mitsiades, Mitsiades et al. 2004). Тези ефекти
способстват за предпазване на клетките от апоптоза, както и за индукция на лекарстве-
на резистентност (Kenealy and Prince 2006). Смята се, че най-важните цитокини в пато-
генезата на ММ са IL-6 и IGF-1. Те могат да активират всички гореспоменати сигнални
пътища. Активирането на рецептора за IGF-1 (IGF-1R) засилва теломеразната и протеа-
зомната активност, сенсибилизира МП към други цитокини (напр. IL-6), стимулира
продукцията на проангиогенни цитокини като VEGF (Mitsiades, McMillin et al. 2007).
Сигналните пътища Ras/Raf/MAPK и PI3K/Akt осъществяват много от ефектите си
чрез транскрипционния фактор NF-κB. Когато клетката не е изложена на въздействието
на стимули, NF-κB е секвестриран в неактивна форма в цитоплазмата чрез свързване с
инхибитора IκBα (Folmer, Blasius et al. 2006). Сигналите за активиране на NF-κB дейст-
ват чрез киназния комплекс IKK, който фосфорилира IκBα. След фосфорилиране IκBα
става обект на убиквитинилиране и се разгражда от 26S-протеазомата (Hideshima,
Chauhan et al. 2002). Това позволява транслоцирането на NF-κB в ядрото на клетката,
където той се свързва със специфични ДНК-последователности в промоторите на при-
целните гени и така стимулира тяхната транскрипция. Сред тях са гени за цитокини
(напр. IL-6), хемокини, адхезионни молекули (VCAM-1 и ICAM-1), регулатори на кле-
тъчния цикъл, инхибитори на апоптозата (Bcl-2, Bcl-XL, XIAP и survivin), COX-2 и др.
Много от тези протеини допълнително засилват активността на NF-κB. Обикновено в
миеломните клетки NF-κB е конститутивно активен. Този факт може да се обясни със
свръхактивната казеин-киназа 2 (CK2) в МП. Нормално CK2 фосфорилира IκBα в B-
лимфоцитите и предизвиква разграждането му.
Взаимодействието между миеломните клетки и костно-мозъчната микросреда се от-
разява и на костната структура – настъпва разрушаване на костната тъкан (остеолитич-
ни костни промени) чрез нарушаване на баланса между генерирането на остеобласти и
активирането на остеокластите (Piazza, Gurrieri et al. 2007). Адхезията на миеломните
клетки към костно-мозъчните фибробласти индуцира последните да секретират остеок-
ласт-активиращи фактори като IL-1β, IL-6, M-CSF, bFGF, MIP-1α, MIP-1β, IGF-1 и
TNF-α (Chng, Lau et al. 2005; Yaccoby, Wezeman et al. 2006; Lentzsch, Ehrlich et al. 2007).
Тези фактори повишават секрецията на RANKL (лиганд за рецептора-активатор на NF-
20