PhD Thesis_ver3.pdf

Сравнително in vitro изследване на нови възможности за фармакологично повлияване на
мултипления миелом
Oblimersen (G3139, Genasense®) е антисенс-олигонуклеотид, насочен срещу иРНК
за синтез на Bcl-2. Той прониква достатъчно добре в МП, понижава нивото на Bcl-2 и
сенсибилизира МП към лекарства предизвикващи апоптоза, като дексаметазон и доксо-
рубицин (Chng, Lau et al. 2005). При клинично проучване от II фаза Oblimersen бил при-
ложен съвместно с VAD при 10 пациенти, получили интензивна предходна терапия.
При четирима пациенти бил наблюдаван частичен терапевтичен отговор, а при още
трима – минимален такъв. При това петима от общо седемте повлияни пациента били с
история за резистентност към VAD. При друго подобно проучване G3139 бил комби-
ниран с дексаметазон и талидомид при 33 пациенти. Наблюдавани са 2 пълни ремисии,
4 почти пълни ремисии, 12 частични ремисии и 6 минимални отговора (Badros,
Goloubeva et al. 2005). Средната продължителност на ремисиите била 13 месеца, а пре-
живяемостта 17,4 месеца. Проучване от III фаза на комбинацията Oblimersen/Dexa-
methasone при пациенти с рецидивирал и рефрактерен миелом обаче не показва клини-
чна ефективност (Chanan-Khan, Niesvizky et al. 2009).
ABT-737 е BH3-миметик. Свързва се с антиапоптотичните протеини Bcl-2 и Bcl-XL и
ги инактивира, като така индуцира апоптоза. Антимиеломният му ефект in vitro не се
нарушава от присъствието на IL-6 или VEGF. Участва в синергистични взаимодействия
с Bortezomib, Melphalan и Dexamethasone (Kastritis, Charidimou et al. 2009).
2-метоксиестрадиолът (2-МЕ) е естествен метаболит на естрадиола, който проявява
изявена противотуморна и антиангиогенна активност (Chng, Lau et al. 2005). Афините-
тът му към естрогеновите рецептори е много нисък и точният му механизъм на дейст-
вие не е известен. 2-МЕ преодолява протективния ефект на IL-6 и IGF-1, понижава сек-
рецията на VEGF и IL-6 от СКМК и предизвиква апоптоза на МП. 2-МЕ действа синер-
гистично с дексаметазон, арсеник, талидомид и бортезомиб (Gao and Hou 2005; Zhou,
Hou et al. 2008). При клинично проучване от II фаза при 60 пациенти с рецидивирал
ММ монотерапия с 2-МЕ не е постигната ремисия при нито един от пациентите, но е
наблюдавано значително забавяне на прогресията на болестта (Rajkumar, Richardson et
al. 2007).
46