PhD Thesis_ver3.pdf

Сравнително in vitro изследване на нови възможности за фармакологично повлияване на
мултипления миелом
клетки, колкото и перифозинът, според публикуваните за него данни (Hideshima, Catley
et al. 2006). До същия извод стигнахме и след пряко сравнение на цитотоксичността на
Erufosine и Perifosine при клетки OPM-2. Данни от проучване на Erufosine при пациенти
с ХЛЛ показват, че еруфозинът е много добре поносим и при плазмена концентрация
до 60 µM не предизвиква значителни нежелани реакции (Fiegl, Lindner et al. 2008), т.е.
постижима е значително по-висока плазмена концентрация от IC50 за най-резистентната
от изследваните миеломни клетъчни линии.
Известно е, че куркуминът е цитотоксичен към човешки миеломни клетъчни линии
като U-266, RPMI-8226, MM.1S и MM.1R, както и към първични култури от миеломни
клетки (Bharti, Donato et al. 2003; Bharti, Shishodia et al. 2004; Alaikov, Konstantinov et al.
2007). От публикуваните данни се вижда, че IC50(72h) на куркумина за клетки U-266 и
RPMI-8226 е между 15 и 20 µM. В литературата обаче липсват данни за чувствител-
ността на клетки OPM-2 към куркумин. Получените от нас резултати показват, че мие-
ломните клетъчни линии U-266, RPMI-8226 и OPM-2 имат сходна чувствителност към
куркумин, когато той е приложен за 48 часа. IC50-стойностите в случая са между 15 и 21
µM. При по-дълго време на въздействие (72 h) куркуминът е най-ефективен срещу кле-
тки OPM-2 (IC50 ≈ 6,2 µM), по-малко срещу RPMI-8226 (IC50 ≈ 11,2 µM) и най-малко
срещу U-266 (IC50 ≈ 16,3 µM). Още по-ниска ефективност се наблюдава спрямо моно-
нуклеарни клетки, изолирани от костен мозък на пациенти с ММ, но това може да се
обясни с факта, че тези клетки не са чиста популация само от МП, а както е известно,
куркуминът е селективно цитотоксичен спрямо туморните клетки (Ravindran, Prasad et
al. 2009). За съжаление, цитотоксичните концентрации на куркумина многократно
надвишават постижимата плазмена концентрация след перорално приложение (1,77 μM
след прием на 8 g куркумин) (Aggarwal, Kumar et al. 2003). Възлагат се надежди върху
различни методи за повишаване на бионаличността на куркумина (Goel, Kunnumakkara
et al. 2008; Jurenka 2009).
Известно е, че диарсеновият триоксид е цитотоксичен при различни човешки мие-
ломни клетъчни линии, включително U-266, RPMI-8226 и OPM-2, а също и при първич-
ни култури от миеломни клетки (Rousselot, Labaume et al. 1999; Hayashi, Hideshima et al.
2002; Karasavvas, Carcamo et al. 2005; Kajiguchi, Yamamoto et al. 2006; Wen, Feng et al.
2010). Има разминавания между публикуваните IC50(48h)-стойности на As2O3 за клетки
U-266 и RPMI-8226 – те варират от 0,75 до 2,5 µM и за двете клетъчни линии. Според
нашите данни трите миеломни клетъчни линии имат сходна чувствителност към As2O3,
като IC50-стойностите попадат в интервала между 0,75 и 1,4 µM, независимо дали As2O3
286