PhD Thesis_ver3.pdf

21
I. Литературен обзор – Мултиплен миелом
κB) от страна на остеобластите и СКМК (Mitsiades, McMillin et al. 2007). RANKL се
свързва с RANK (рецептора-активатор на NF-κB), експресиран на повърхността на мие-
лоидните прогенитори и стимулира диференциацията им до зрели остеокласти, спо-
собни да резорбират костното вещество (Hjertner, Standal et al. 2006). RANKL въздейст-
ва и върху зрелите остеокласти като инхибира апоптозата и така увеличава преживяе-
мостта им. Остеопротегеринът (OPG) представлява разтворим рецептор за RANKL и
като такъв инхибира свързването на RANKL с RANK и произтичащите от това ефекти
(Lacey, Timms et al. 1998). Активността на остеокластите зависи от финия баланс между
концентрациите на RANKL и OPG. По-високата стойност на отношението
RANKL/OPG при ММ се дължи не само на интензивната секреция на RANKL, но и на
понижаване на концентрацията на OPG. МП постигат това като от една страна свързват
OPG чрез синдекан-1 (CD138), интернализират го и го разграждат в лизозомите, а от
друга инхибират синтеза на OPG в остеобластите (Hjertner, Standal et al. 2006).
MIP-1α може да стимулира остеокластогенезата и без посредничеството на RANKL,
свързвайки се пряко с рецепторите CCR1 и CCR5. Миеломните клетки също експреси-
рат тези рецептори и свързването на MIP-1α с тях повишава адхезивните свойства на
миеломните клетки и активира сигнални пътища, ускоряващи пролиферацията и пред-
пазващи от апоптоза (Choi, Oba et al. 2001; Oba, Lee et al. 2005; Lentzsch, Ehrlich et al.
2007).
В ранната фаза на ММ и при MGUS усилената костна резорбция се компенсира от
повишена активност на остеобластите. С прогресиране на заболяването остеобластите
вече не могат да компенсират повишената активност на остеокластите и се формират
остеолитични лезии (Yeh and Berenson 2006). Освен това МП пряко инхибират проли-
ферацията и диференциацията на остеобластите. От една страна, чрез свързване на
VLA-4 на повърхността на МП с VCAM-1 на повърхността на предшествениците на ос-
теобластите се потиска активността на транскрипционния фактор Runx2, който е важен
за диференциацията до зрели остеобласти (Giuliani, Colla et al. 2005). От друга страна, в
около 1/3 от случаите на ММ миеломните клетки секретират фактора „dickkopf1”
(DKK1). DKK1 е инхибитор на сигналния път на гликопротеините от семейството на
Wnt (Tian, Zhan et al. 2003). Той се свързва с LRP5 и LRP6 (рецептори за Wnt), което се
последва от тяхната интернализация и намаляване на плътността им на клетъчната по-
върхност (Yeh and Berenson 2006). По този начин също се намалява активността на
Runx2. Сходни ефекти върху сигналния път на Wnt има и протеинът sFRP-2, който съ-
що може да се секретира от МП, макар и в по-малък процент от общия брой случаи на