PhD Thesis_ver3.pdf

Сравнително in vitro изследване на нови възможности за фармакологично повлияване на
мултипления миелом
ния компартимент) е около 31 дни. Поради изключително бавното си елиминиране от
организма, Miltefosine може да се открие в плазмата 5-6 месеца след приключване на
едномесечен терапевтичен курс. Метаболизира се основно от фофолипаза D, при което
се освобождават холин, холин-съдържащи метаболити и хексадеканол. По-малко от
0,2% от приетата доза се екскретира непроменена с урината (Dorlo, van Thiel et al.
2008).
Клинично проучване на Perifosine от I фаза показва, че при натоварваща доза от 900
mg per os и поддържаща от 100 mg/ден, постоянна плазмена концентрация се постига
още на втория ден (CSS = 14,4 ± 1,1 µM). Клирънсът е 0,67 ± 0,05 l/h. Времето на полуе-
лиминиране е 131 ± 26 часа (Van Ummersen, Binger et al. 2004). Данни от проучване при
плъхове показват, че за разлика от милтефозина, перифозинът почти не се разгражда от
катаболитни ензими. Една седмица след еднократно приложение, само 4% от остатъч-
ното количество Perifosine в плазмата се открива под форма на разпаден продукт (Vink,
Schellens et al. 2005). Perifosine се разпределя в цялото тяло на плъховете, като се нат-
рупва най-вече в тънкото черво. За разлика от милтефозина, перифозинът не се натруп-
ва специфично в бъбреците и поради тази причина не води до бъбречна дисфункция.
Най-ниски концентрации са установени в мозъка и сърцето.
Фармакокинетични изследвания при интравенозно приложение на ErPC върху плъ-
хове показват различно органно разпределение в сравнение с пероралното приложение
– натрупване в белите дробове, тънкото черво, надбъбречните жлези, мозъка и далака,
без развитие на органна токсичност (Erdlenbruch, Jendrossek et al. 1999). Натрупването в
мозъка е от особен интерес като се има предвид, че повечето от класическите цитоста-
тици не преминават през кръвно-мозъчната бариера. Постоянна плазмена концентрация
е достигната едва след 4 седмици (при прилагане на 40 mg/kg ErPC през 48 h). Макси-
малната плазмена концентрация Сmax е 1,6 ± 0,3 mМ. Фармакокинетичните параметри
показват двукомпартиментно разпределение. Времето на полуелиминране t½α (от цент-
ралния компартимент) е 0,18 ± 0,09 h, а t½β (от периферния компартимент) е 3,3 ± 0,88
h. Клирънсът е 9,7 ± 1,2 ml/h. ErPC не се открива в урината (Erdlenbruch, Jendrossek et
al. 1999).
При хронично интраперитонеално или подкожно приложение на Erufosine при „го-
ли” мишки е наблюдавано органно разпределение, сходно с това на ErPC при плъхове.
Най-големи концентрации на ErPC3 сa отчетени в далака, бъбреците и белите дробове,
но не е наблюдавана органна токсичност (Henke, Lindner et al. 2009). Подобно на ErPC,
ErPC3 също се натрупва в мозъка, където постига по-висока концентрация от опреде-
52