PhD Thesis_ver3.pdf

55
I. Литературен обзор – Алкилфосфохолини
Една възможност е, че чрез потискане на образуването на сфингомиелин се натрупва
неговия прекурсор церамид. Смята се, че церамидът може да предизвиква сливане на
мембранните липидни рафтове и да играе роля на вторичен посредник при индуциране
на апоптоза (Jendrossek and Handrick 2003). Друга възможност е предизвикването на
ЕПР- и оксидативен стрес. Установено е, че в някои случаи изчерпването на ФХ акти-
вира проапоптотичния транскрипционен фактор CHOP/GADD153, който е свързан с
ЕПР-стреса. Този фактор може да повиши нивата на проапоптотичните протеини Bax,
Bak и Bim (van Blitterswijk and Verheij 2008).
2.5.2. Повлияване на сигналния път Ras/Raf/MEK/ERK
Фосфолипаза D (PLD) катализира хидролизата на ФХ до ФК и холин. ФК може да
бъде деацилирана до лизофосфатидна киселина (ЛФК) под действието на фосфолипаза
A2 или пък да бъде дефосфорилирана до ДАГ. Както ЛФК, така и ДАГ са митогени.
При еднократно приложение АФХ стимулират фосфолипаза D, но хроничното третира-
не води до силно инхибиране на ензима (Lucas, Hernandez-Alcoceba et al. 2001). Това
може до известна степен да обясни първоначалното стимулиране и последващо потис-
кане на пролиферацията на левкемични клетки при третирането им със субцитотоксич-
ни концентрации на АФХ (Konstantinov, Topashka-Ancheva et al. 1998). ФК активира
протеин-киназа C-δ (PKC-δ), c-Raf и mTOR. ДАГ активира протеин-кинази C и D (PKC
и PKD), както и RasGRP. Така ФК и ДАГ активират сигналния път Ras/Raf/MEK/ERK
(van Blitterswijk and Verheij 2008). Последната киназа във веригата (ERK) фосфорилира
множество транскрипционни фактори (c-Jun, c-Myc и др.) и други кинази (напр.
p90RSK, която от своя страна активира транскрипционния фактор CREB) (Vink, van
Blitterswijk et al. 2007).
АФХ могат да инхибират и фосфолипаза C (PLC), с което също нарушават образува-
нето на ДАГ и сигналната трансдукция през Ras/Raf/MEK/ERK (Hilgard, Klenner et al.
1993; van Blitterswijk and Verheij 2008). Инхибирането на PLC нарушава образуването
на фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3) и предизвиква дезорганизация на акти-
новите филаменти.