PhD Thesis_ver3.pdf

Сравнително in vitro изследване на нови възможности за фармакологично повлияване на
мултипления миелом
зомиб (IC50(72h) ≈ 3,5 nM) в сравнение с линиите U-266 (IC50(72h) ≈1,6 nM) и OPM-2
(IC50(72h) ≈ 1,7 nM).
Обобщавайки направените дотук сравнения, може да се констатира, че клетъчната
линия RPMI-8226 е най-малко чувствителна към широко използваните в клиничната
практика Melphalan и Bortezomib. Бендамустинът също има ниска ефективност срещу
тези клетки. В същото време, те са много чувствителни към алкилфосфохолина Erufo-
sine. От друга страна, клетките U-266 са най-чувствителни към алкилиращи цитостати-
ци и бортезомиб, но най-резистентни към еруфозин и куркумин. Клетъчната линия
OPM-2 е най-чувствителна към куркумин, а също е много чувствителна и към бортезо-
миб (колкото U-266) и еруфозин (колкото RPMI-8226). Тя обаче е сравнително резис-
тентна към Bendamustine. Прави впечатление различният спектър на активност на кли-
нично използваните лекарства от една страна, и на експерименталните вещества с про-
тивомиеломно действие от друга. Тези данни показват ясно перспективата, която би се
открила при въвеждане на тези вещества в клиничната практика, а именно – лечение на
болни с ММ, развили резистентност към стандартната терапия.
Голям недостатък на основните лекарства за лечение на ММ е тяхната миелотоксич-
ност. Диарсеновият триоксид също е миелотоксичен (Au and Kwong 2008). За разлика
от тях, куркуминът е практически нетоксичен (Goel, Kunnumakkara et al. 2008; Hatcher,
Planalp et al. 2008), а токсикологичният профил на алкилфосфохолините и в частност
еруфозина не включва миелотоксичност. Те не са токсични за нормалните зрели лим-
фоцити (Gajate and Mollinedo 2007), а освен това могат да стимулират нормалната хемо-
поеза, както се вижда от редица публикувани изследвания (Stekar, Hilgard et al. 1995;
Konstantinov, Topashka-Ancheva et al. 1998; Konstantinov, Georgieva et al. 2002; Catley,
Hideshima et al. 2007; Fiegl, Lindner et al. 2008). Представените в настоящата дисертация
резултати показват за пръв път, че еруфозинът стимулира нормални човешки стволови
клетки да образуват гранулоцитно-макрофагеални (CFU-GM) колонии. Това отваря
нова перспектива за употреба на Erufosine не само като антинеопластично лекарство, но
и при трансплантацията на хемопоетични стволови клетки.
Според съвременните схващания за биологията на ММ, миеломните клетки са силно
зависими от костно-мозъчната микросреда (Piazza, Gurrieri et al. 2007). Ето защо, за да е
максимално успешна една терапевтична стратегия тя трябва да включва потискане на
способността на МП да мигрират и да се установяват в костно-мозъчната микросреда.
Известно е, че перифозинът потиска миграцията на миеломни клетки към хемокини и
цитокини, присъстващи в костния мозък (Huston, Leleu et al. 2008). Нашите резултати за
288