PhD Thesis_ver3.pdf

77
I. Литературен обзор – Диарсенов триоксид
на и Сmax е в границите между 0,2 и 0,6 µM. Площта под фармакокинетичната крива
(AUC) обаче е сходна с тази при интравенозно приложение.
Арсеникът се метаболизира основно в черния дроб чрез метилиране първо до метил-
арсонова киселина и след това бързо до диметиларсинова киселина (ДМАК). Черно-
дробните метилази, които осъществяват това превръщане не участват в метаболизма на
други лекарства. Метилираните метаболити са с по-ниска токсичност от изходното съ-
единение. Повече от 90% от арсена се излъчват чрез бъбреците като кинетиката е дву-
фазна (t1/2α = 2-6 часа, t1/2β = 15 дни). Отначало в урината преобладават неорганични съ-
единения на тривалентния и петвалентния арсен, а през втората фаза – ДМАК. Арсенът
се натрупва в черния дроб, бъбреците, кожата, космите, ноктите и мозъка.
4.3. Механизъм на действие
4.3.1. Индуциране на оксидативен стрес
Диарсеновият триоксид и други арсенови производни повишават нивото на реактив-
ни кислородни радикали (РКР) в клетката, което води до увреждане на ДНК, понижа-
ване на митохондриалния мембранен потенциал, освобождаване на цитохром c от ми-
тохондриите и индуциране на апоптоза (Platanias 2009; Sumi, Shinkai et al. 2010). As2O3
от една страна повишава образуването на РКР чрез активиране на ензимите НАДФ·Н-
оксидаза и NO-синтаза, а от друга затруднява обезвреждането на РКР чрез инхибиране
на ензимите глутатионпероксидаза (ГП) и тиоредоксинредуктаза (ТР). Освен това
As2O3 инхибира дихателните вериги, което също способства за образуване на РКР (фиг.
I.6).
НАДФ·Н-оксидазата е ензим, който генерира супероксидни радикали (O2 •– ). Арсено-
вите (III) йони благоприятстват активирането и транслокацията на субединицата Rac1 в
плазмената мембрана (Sumi, Shinkai et al. 2010). Това е доказано както при левкемични
клетки NB4, произхождащи от ОПЛ, така и при нормални ендотелни клетки от свинска
аорта. Супероксидните радикали предизвикват разкъсвания в ДНК. Инхибиторите на
НАДФ·Н-оксидазата и антиоксидантите намаляват цитотоксичността на As2O3. Базал-
ната активност на НАДФ·Н-оксидазата определя чувствителността на клетките към ар-
сеник.
ГП редуцира водородния пероксид и липидните хидропероксиди, използвайки реду-
циран глутатион. Метилсукциновата киселина, която е инхибитор на ГП, потенцира