Przegląd Epidemiologiczny - Państwowy Zakład Higieny

PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 55 - 57Problemy zakażeńMałgorzata Pawłowska, Anita OlczakLEKOOPORNOŚĆ A STOSOWANIE INHIBITORÓW PROTEAZY HCVHCV PROTEASE INHIBITORS AND DRUG RESISTANCEKatedra i Klinika Chorób Zakaźnych i HepatologiiCollegium Medicum im. L. Rydygiera w BydgoszczyUniwersytet Mikołaja Kopernika w ToruniuSTRESZCZENIESkuteczność leków działających bezpośrednio nawirusy (DAAs - directly acting antivirals) jest ograniczonaw obecności mutantów, które stwarzają ryzykosubstytucji aminokwasów w obrębie białek wirusowychi zmniejszenia wrażliwość na lek. W związku z wysokązmiennością HCV oraz jego wysoką zdolnością replikacyjnąpodczas leczenia inhibitorami proteazy HCVdochodzi do selekcji wariantów lekoopornych i zjawiskaprzełomu. W pracy przedstawiono czynniki determinującelekooporność, metody diagnostyki lekoopornościoraz metody zapobiegania.Słowa kluczowe: leczenie pzw C, inhibitory proteazyHCV, lekoopornośćABSTRACTTreatment efficacy of DAAs is limited in the presenceof HCV mutants which revealed amino-acidssubstitution and drug resistance. Because of the highgenetic heterogeneity of HCV and its rapid replication,monotherapy with DAA agents poses a high risk forselection of resistant variants. We review the factorsthat determine resistance, the methods of resistancedetection and strategies to avoid the selection of resistantvariants.Key words: CHC treatment, HCV protease inhibitors,resistanceWysoka zdolność replikacyjna HCV szacowana na10 12 nowych wirionów dziennie oraz stosunkowo niskadokładność polimerazy RNA determinują wysoką częstośćmutacji nukleotydów genomu HCV związanychz błędami polimerazy. W konsekwencji populacja HCVcharakteryzuje się dużą zmiennością i występowaniemwielu pseudotypów (quasispecies).Skuteczność leków działających bezpośrednio nawirusy (DAAs – directly acting antivirals) jest ograniczonaw obecności mutantów, które stwarzają ryzykosubstytucji aminokwasów w obrębie białek wirusowychi zmniejszenia wrażliwość na lek. W związku z wysokązmiennością HCV warianty lekooporne mogą występowaćnaturalnie w populacji HCV u osób wcześniejnie leczonych, choć w przypadku braku presji leku ichzdolność reprodukcji jest niewielka i zwykle dominujeszczep dziki. Natomiast podczas leczenia inhibitoramiproteazy HCV dochodzi do selekcji wariantów lekoopornychi zjawiska przełomu (1).W diagnostyce szczepów lekoopornych stosuje sięmetody analizy genotypowej i fenotypowej. Analizagenotypowa obejmuje badanie sekwencji genetycznychwirusa umożliwiając identyfikację pojedynczych lubkombinacji substytucji nukleotydów decydującycho oporności na określone leki. Metody sekwencjonowaniaoparte na standardowej reakcji PCR dla populacjiHCV nie określają mutacji u poszczególnych wariantówani nie wykrywają wariantów lekoopornych, jeślistanowią one mniej niż 15-25% populacji HCV. Mato szczególne znaczenie przy identyfikacji wariantówlekooporności u osób wcześniej nie leczonych. Odsetkiwariantów obecnych przed leczeniem najczęściej nieprzekraczają tej granicy i mogą być wykrywane tylkowysoce czułymi metodami. Należą do nich: sekwencjonowanieklonalne (clonal sequencing), które wykrywaodsetki wariantów o częstości 5% populacji HCV,sekwencjonowanie głębokie (ultra deep sequencing)oraz TaqMAAMA (TaqMan mismatch amplificationmutation assay) – które wykrywa bardzo niskie ilościwariantów. Ograniczeniem tej metody jest duża liczbaquasispecies HCV i możliwość polimorfizmów w pobliżumiejsca mutacji.Analiza fenotypowa obejmuje ocenę stężenia leku(IC 50) wymaganego do zahamowania in vitro replikacjiHCV w 50%. Określa ona zmiany wrażliwości wariantóww stosunku do szczepu dzikiego (2).Inhibitory proteazy HCV są pierwszymi lekami grupyDAAs, które utorowały drogę poglądom dotyczącymzjawiska lekooporności leków p/HCV. Niektóre z nichpomimo wysokiej zdolności supresji wiremii HCV