Przegląd Epidemiologiczny - Państwowy Zakład Higieny

56 Małgorzata Pawłowska, Anita OlczakNr 1charakteryzuje niska bariera genetyczna lekooporności,która determinuje niższą skuteczność leczenia.Dowiedziono, że bariera genetyczna lekoopornościuwarunkowana układem aminokwasów w regionachodpowiadających za lekooporność różni się w zależnościod genotypów i podtypów HCV. W konsekwencjiobserwuje się zróżnicowany od genotypu (np. 1a vs1b) wpływ na zdolność replikacyjną HCV i obniżonąwrażliwość na leki. Należy dodać, że do wywołanialekooporności u zakażonych genotypem 1a HCVwystarczy zmiana jednego nukleotydu w pozycji 155genomu HCV, podczas gdy u zakażonych genotypem1b HCV wymagane są zmiany dwóch nukleotydów.Wyjaśnia to wyższą skuteczność inhibitorów proteazyu zakażonych genotypem 1b HCV, a też różną częstośćprzełomów (3).Dotychczas w genomie HCV zidentyfikowano 6głównych mutacji warunkujących lekooporność na inhibitoryproteazy NS3 HCV, w pozycjach 36, 54, 155,156, 168 i 170 (4). W badaniach eksperymentalnychinhibitory proteazy (telaprewir lub boceprewir) zastosowanew monoterapii powodowały szybką redukcję HCVRNA, natomiast u pacjentów z wykrywalną wiremiąHCV mutanty lekooporne dominowały nad szczepemdzikim od ósmego dnia terapii (5).Ryzyko selekcji wariantów lekoopornych związanejest z niepełną supresją replikacji HCV. Wśród czynnikówwarunkujących te zjawiska wymienia się:• wysoką replikację HCV oraz błędy polimerazy warunkującezróżnicowanie populacji HCV,• presję selekcyjną leku oraz jego barierę genetycznąw kontekście liczby mutacji niezbędnych dla rozwojulekooporności,• tzw. „przestrzeń replikacyjną” (liver turnover) –z definicji jest to przestrzeń dla nowych wariantów,której wielkość zależy od szybkości replikacji orazliczby i proliferacji zakażonych hepatocytów. Syntezawariantów HCV jest możliwa w nie zainfekowanychhepatocytach lub w hepatocytach zakażonychtypem dzikim po obniżeniu jego replikacji przezleki. W zdrowej wątrobie „obrót” hepatocytów trwaokoło 100 dni, natomiast w wątrobie objętej procesemzapalnym skraca się do około 10 dni. Przewagęwariantów lekoopornych nad typem dzikim HCVwarunkuje zwolnienie przestrzeni replikacyjnejprzez wirusy typu dzikiego.• podatność wariantów (viral fitness) – efektywnośćreplikacji wariantów lekoopornych w stosunku doreplikacji szczepu dzikiego HCV . Z klinicznegopunktu widzenia wariant wysoce oporny o niskiejpodatności ma mniejsze znaczenie niż wariant o niższejoporności o wysokiej zdolności replikacyjnej• czynniki gospodarza jak: adherencja, wydolnośćukładu immunologicznego, cechy genetyczne (np.polimorfizmy pojedynczych nukleotydów - SNP),choroby metaboliczne (6).Jedną z metod zapobiegania/zmniejszania lekoopornościjest stosowanie terapii kombinowanej lekamio różnych mechanizmach działania wpływającymizarówno na warianty lekooporne jak i typ dziki HCV.Te warunki spełnia terapia pegylowanym interferonem,rybawiryną i inhibitorem proteazy. Porównanie kinetykiwiremii szczepu dzikiego i wariantów lekoopornych namodelu doświadczalnym jednoznacznie potwierdziłozasadność terapii trójlekowej. Zastosowanie tej terapiiumożliwia uzyskanie największego sukcesu terapeutycznego.Dominująca populacja szczepu dzikiego HCVjest skutecznie hamowana pod wpływem pegylowanegointerferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy doprowadzającdo eliminacji wiremii. Pozostające w mniejszościwarianty lekooporne są wrażliwe na pegylowany interferoni rybawirynę. W efekcie uzyskujemy wyleczenieu większości zakażonych HCV. U pacjentów z przełomeminhibitor proteazy powinien zostać odstawiony,co zapobiega dalszej ewolucji szczepów lekoopornych.Przerwanie leczenia antywirusowego usuwa presję selektywnąleku, pozwalając populacji szczepu dzikiegoHCV zastąpić mniej podatne warianty lekooporne, którepo 2 latach po przerwaniu leczenia były niewykrywalne(7,8).Niewątpliwie lekooporność nie jest jedyną przyczynąnieskuteczności nowoczesnej trójlekowej terapii pzwC. Vierling i wsp. na podstawie badań przeprowadzonychu 212 pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczasterapii trójlekowej PegIFN, rybawiryną i boceprewiremwykazali obecność wariantów lekoopornych tylkou połowy z nich (9).Zapobieganie lekooporności DAAs obejmuje stosowanieterapii skojarzonej dwoma DAAs, PegIFNi rybawiryna, unikanie stosowania DAAs u pacjentówz wysoką szansą uzyskania SVR w terapii dwulekowej(pacjenci z niską wiremia wyjściową uzyskujący RVR,posiadający allel CC genotypu IL-28B) oraz monitorowaniekinetyki wiremii HCV i adherencji pacjentapodczas terapii.PIŚMIENNICTWO1. Kieffer TL, Kwong AD, Picchio GR. Viral resistance tospecifically targeted antiviral therapies for hepatitis C(STAT-C). J Antimicrob Chemother 2010;65:202-212.2. Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to Direct AntiviralAgents in Patients with Hepatitis C Virus Infection.Gastroenterology 2010;138:447-462.3. Pawlotsky JM. Treatment Failure and Resistance withDirect-Acting Antiviral Drugs Against Hepatitis C Virus.Hepatology 2011;531:1742-1751.4. Lange CM, Sarrazin C, Zeuzem S. Review article: specificallytargeted anti-viral therapy for hepatitis C - a new