56 Małgorzata Pawłowska, Anita OlczakNr 1charakteryzuje niska bariera genetyczna lekooporności,która determinuje niższą skuteczność leczenia.Dowiedziono, że bariera genetyczna lekoopornościuwarunkowana układem aminokwasów w regionachodpowiadających za lekooporność różni się w zależnościod genotypów i podtypów HCV. W konsekwencjiobserwuje się zróżnicowany od genotypu (np. 1a vs1b) wpływ na zdolność replikacyjną HCV i obniżonąwrażliwość na leki. Należy dodać, że do wywołanialekooporności u zakażonych genotypem 1a HCVwystarczy zmiana jednego nukleotydu w pozycji 155genomu HCV, podczas gdy u zakażonych genotypem1b HCV wymagane są zmiany dwóch nukleotydów.Wyjaśnia to wyższą skuteczność inhibitorów proteazyu zakażonych genotypem 1b HCV, a też różną częstośćprzełomów (3).Dotychczas w genomie HCV zidentyfikowano 6głównych mutacji warunkujących lekooporność na inhibitoryproteazy NS3 HCV, w pozycjach 36, 54, 155,156, 168 i 170 (4). W badaniach eksperymentalnychinhibitory proteazy (telaprewir lub boceprewir) zastosowanew monoterapii powodowały szybką redukcję HCVRNA, natomiast u pacjentów z wykrywalną wiremiąHCV mutanty lekooporne dominowały nad szczepemdzikim od ósmego dnia terapii (5).Ryzyko selekcji wariantów lekoopornych związanejest z niepełną supresją replikacji HCV. Wśród czynnikówwarunkujących te zjawiska wymienia się:• wysoką replikację HCV oraz błędy polimerazy warunkującezróżnicowanie populacji HCV,• presję selekcyjną leku oraz jego barierę genetycznąw kontekście liczby mutacji niezbędnych dla rozwojulekooporności,• tzw. „przestrzeń replikacyjną” (liver turnover) –z definicji jest to przestrzeń dla nowych wariantów,której wielkość zależy od szybkości replikacji orazliczby i proliferacji zakażonych hepatocytów. Syntezawariantów HCV jest możliwa w nie zainfekowanychhepatocytach lub w hepatocytach zakażonychtypem dzikim po obniżeniu jego replikacji przezleki. W zdrowej wątrobie „obrót” hepatocytów trwaokoło 100 dni, natomiast w wątrobie objętej procesemzapalnym skraca się do około 10 dni. Przewagęwariantów lekoopornych nad typem dzikim HCVwarunkuje zwolnienie przestrzeni replikacyjnejprzez wirusy typu dzikiego.• podatność wariantów (viral fitness) – efektywnośćreplikacji wariantów lekoopornych w stosunku doreplikacji szczepu dzikiego HCV . Z klinicznegopunktu widzenia wariant wysoce oporny o niskiejpodatności ma mniejsze znaczenie niż wariant o niższejoporności o wysokiej zdolności replikacyjnej• czynniki gospodarza jak: adherencja, wydolnośćukładu immunologicznego, cechy genetyczne (np.polimorfizmy pojedynczych nukleotydów - SNP),choroby metaboliczne (6).Jedną z metod zapobiegania/zmniejszania lekoopornościjest stosowanie terapii kombinowanej lekamio różnych mechanizmach działania wpływającymizarówno na warianty lekooporne jak i typ dziki HCV.Te warunki spełnia terapia pegylowanym interferonem,rybawiryną i inhibitorem proteazy. Porównanie kinetykiwiremii szczepu dzikiego i wariantów lekoopornych namodelu doświadczalnym jednoznacznie potwierdziłozasadność terapii trójlekowej. Zastosowanie tej terapiiumożliwia uzyskanie największego sukcesu terapeutycznego.Dominująca populacja szczepu dzikiego HCVjest skutecznie hamowana pod wpływem pegylowanegointerferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy doprowadzającdo eliminacji wiremii. Pozostające w mniejszościwarianty lekooporne są wrażliwe na pegylowany interferoni rybawirynę. W efekcie uzyskujemy wyleczenieu większości zakażonych HCV. U pacjentów z przełomeminhibitor proteazy powinien zostać odstawiony,co zapobiega dalszej ewolucji szczepów lekoopornych.Przerwanie leczenia antywirusowego usuwa presję selektywnąleku, pozwalając populacji szczepu dzikiegoHCV zastąpić mniej podatne warianty lekooporne, którepo 2 latach po przerwaniu leczenia były niewykrywalne(7,8).Niewątpliwie lekooporność nie jest jedyną przyczynąnieskuteczności nowoczesnej trójlekowej terapii pzwC. Vierling i wsp. na podstawie badań przeprowadzonychu 212 pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczasterapii trójlekowej PegIFN, rybawiryną i boceprewiremwykazali obecność wariantów lekoopornych tylkou połowy z nich (9).Zapobieganie lekooporności DAAs obejmuje stosowanieterapii skojarzonej dwoma DAAs, PegIFNi rybawiryna, unikanie stosowania DAAs u pacjentówz wysoką szansą uzyskania SVR w terapii dwulekowej(pacjenci z niską wiremia wyjściową uzyskujący RVR,posiadający allel CC genotypu IL-28B) oraz monitorowaniekinetyki wiremii HCV i adherencji pacjentapodczas terapii.PIŚMIENNICTWO1. Kieffer TL, Kwong AD, Picchio GR. Viral resistance tospecifically targeted antiviral therapies for hepatitis C(STAT-C). J Antimicrob Chemother 2010;65:202-212.2. Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to Direct AntiviralAgents in Patients with Hepatitis C Virus Infection.Gastroenterology 2010;138:447-462.3. Pawlotsky JM. Treatment Failure and Resistance withDirect-Acting Antiviral Drugs Against Hepatitis C Virus.Hepatology 2011;531:1742-1751.4. Lange CM, Sarrazin C, Zeuzem S. Review article: specificallytargeted anti-viral therapy for hepatitis C - a new
Nr 1Lekooporność a inhibitory proteazy HCV 57era in therapy. Aliment Pharmacol Ther 2010;32(1):14-28.5. Halfon P, Locarnini S. Hepatitis C virus resistance toprotease inhibitors. J Hepatol 2011;55:192-206.6. Chevaliez S, Asselah T. Mechanisms of non-responseto antiviral treatment in chronic hepatitis C. Clin ResHepatol Gastroenterol 2011;35:S31-S41.7. Zeuzem S, Sulkowski MS, Zoulim F, i in. Long-termfollow-up of patients with chronic hepatitis C treatedwith telaprevir in combination with peginterferon alpha2aand ribavirin: interim analysis of the EXTEND study.Hepatology 2010;52 (Suppl.1):434A8. Vierling JM, Ralston R, Lawitz EJ, i in. Long-term outcomesfollowing combination treatment with boceprevirplus pegIntron/ribavirin in patients with chronic hepatitisC, genotype 1 HCV. J Hepatol 2010;52(Suppl.1):S470.9. Vierling JM, i in. Frequencies of resistance-associatedamino acid variants following combination treatmentwith boceprevir plus PEGINTRON (peginterferonalfa-2b)/ribavirin in patients with chronic hepatitis C(CHC), genotype 1 (G1) [abstract 801]. Hepatology2010;52(Suppl 1):702A.Otrzymano: 1.12.2011 r.Zaakceptowano do druku: 27.12.2011 r.Adres do korespondencji:Dr hab.med. Małgorzata Pawłowska, prof. UMKKatedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMKul. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcze-mail: kikchzak@cm.umk.pl
- Page 1 and 2:
Przegląd EpidemiologicznyK W A R T
- Page 3 and 4:
Index Copernicus 5,58Epidemiologica
- Page 6 and 7:
2 Aneta Kopacz, Anna Bielecka i inn
- Page 8:
4 Aneta Kopacz, Anna Bielecka i inn
- Page 16 and 17: 12 Piotr Grabarczyk, Jolanta Korzen
- Page 18: 14 Patrycja Zalas-Więcek, Eugenia
- Page 23 and 24: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 19 - 23P
- Page 25 and 26: Nr 1EM w powiecie hajnowskim 21DYSK
- Page 27 and 28: Nr 1EM w powiecie hajnowskim 23(3,1
- Page 29: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 25 - 31P
- Page 33 and 34: Nr 1Przewlekłe zakażenie HBV u ch
- Page 35 and 36: Nr 1Przewlekłe zakażenie HBV u ch
- Page 37 and 38: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 33 - ost
- Page 39 and 40: Nr 1Nosicielstwo paciorkowca grupy
- Page 41 and 42: Nr 1Nosicielstwo paciorkowca grupy
- Page 43 and 44: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 39 - 44P
- Page 45 and 46: Nr 1Zjawisko efflux w mechanizmie o
- Page 47 and 48: Nr 1Zjawisko efflux w mechanizmie o
- Page 49 and 50: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 45 - 48P
- Page 51 and 52: Nr 1Prognozowanie skuteczności ter
- Page 53 and 54: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 49 - 54P
- Page 55 and 56: Nr 1Skuteczność terapii trójleko
- Page 57 and 58: Nr 1Skuteczność terapii trójleko
- Page 59: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 55 - 57P
- Page 64 and 65: 60 Anita Olczak, Edyta Grąbczewska
- Page 66 and 67: 62 Anita Olczak, Edyta Grąbczewska
- Page 68 and 69: 64 Anita Olczak, Edyta Grąbczewska
- Page 71 and 72: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 67 - 71P
- Page 73 and 74: Nr 1Zakażenia Clostridium difficil
- Page 75: Nr 1Zakażenia Clostridium difficil
- Page 78 and 79: 74 Krzysztof Simon, Justyna Janocha
- Page 80 and 81: 76 Krzysztof Simon, Justyna Janocha
- Page 83 and 84: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 79 - 82P
- Page 85 and 86: Nr 1Profilaktyka przedekspozycyjna
- Page 87 and 88: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 83 - 88P
- Page 89 and 90: Nr 1Standardy leczenia wzw typu C -
- Page 91 and 92: Nr 1Standardy leczenia wzw typu C -
- Page 93 and 94: PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 89 - 91S
- Page 95: Nr 1Szczepienia przeciwko wzw typu
- Page 98 and 99: 94 Jolanta Goździk, Hanna Czajka i
- Page 100 and 101: 96 Jolanta Goździk, Hanna Czajka i
- Page 102 and 103: 98 Jolanta Goździk, Hanna Czajka i
- Page 104 and 105: 100 Monika Zawadka, Anna LutyńskaN
- Page 106 and 107: 102 Monika Zawadka, Anna LutyńskaN
- Page 108 and 109: 104 Monika Zawadka, Anna LutyńskaN
- Page 111 and 112:
PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 107 - 11
- Page 113 and 114:
Nr 1Ewolucja polskiego PSO 109lata
- Page 115 and 116:
Nr 1Ewolucja polskiego PSO 111- prz
- Page 117 and 118:
PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 113 - 11
- Page 119 and 120:
Nr 1Zastosowania genetyki w zdrowiu
- Page 121:
Nr 1Zastosowania genetyki w zdrowiu
- Page 124 and 125:
120 Elżbieta Biernat, Anna Poznań
- Page 126 and 127:
122 Elżbieta Biernat, Anna Poznań
- Page 128 and 129:
124 Elżbieta Biernat, Anna Poznań
- Page 130 and 131:
126 Elżbieta Biernat, Anna Poznań
- Page 132 and 133:
128 Maria Chomyszyn-Gajewska, Agnie
- Page 134 and 135:
130 Maria Chomyszyn-Gajewska, Agnie
- Page 136 and 137:
132 Maria Chomyszyn-Gajewska, Agnie
- Page 138 and 139:
134 Aleksandra Hilt, Ewa Rybarczyk-
- Page 140 and 141:
136 Aleksandra Hilt, Ewa Rybarczyk-
- Page 142 and 143:
138 Aleksandra Hilt, Ewa Rybarczyk-
- Page 144 and 145:
140 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 146 and 147:
142 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 148 and 149:
144 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 150 and 151:
146 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 152 and 153:
148 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 154 and 155:
150 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 156 and 157:
152 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 158 and 159:
154 Piotr Supranowicz, Mirosław J
- Page 161 and 162:
PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 157 - 16
- Page 163 and 164:
Nr 1Consumer behaviour in OTC medic
- Page 165 and 166:
PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 161 - 16
- Page 167 and 168:
Nr 1Prof. zw. dr hab. med. Wiesław
- Page 169 and 170:
Nr 1Prof. zw. dr hab. med. Wiesław
- Page 171 and 172:
PRZEGL EPIDEMIOL 2012; 66: 167 - 16
- Page 173:
Nr 1169WYKAZ RECENZENTÓW PRAC NADE
- Page 176 and 177:
172 Instrukcja dla autorówNr 4w kt
- Page 178:
174 Instrukcja dla autorówNr 4są