Hereditäre Tumorsyndrome des Kolons und Rektums

als Aktivator der T-Zell Faktor 4 (tcf-4) abhängigen Transkription zu einer
gesteigerten Expression der Zellzyklusregulatoren Cyclin D, MMP-7 und c-myc
führt. Die Bedeutung von ß-Catenin im Rahmen der Karzinogenese und das
onkogene Potential dieses Polypeptids wurde in verschiedenen „in vitro“ Modellen
und tierexperimentellen Studien belegt 64-66 . Beim sKRK konnte eine Akkumulation
von ß-Catenin nach Inaktivierung des APC Gens nachgewiesen werden.
Durch Mutation im APC-Gen kommt es zur Synthese eines verkürzten APC-
Proteins. Durch die Verkürzung fehlt die regulierende Domäne des ß-Catenins.
Der ß-Cateninspiegel steigt in den Zellen an. Es kann zu einem unkontrollierten
Wachstum von Epithelzellverbänden kommen, die sich klinisch als Adenome
manifestieren. Mittlerweile sind über 800 solcher Mutationen des APC-Gens
definiert (APC-Mutationsdatenbank: www.perso.curie.fr/Thierry.Soussi). Die
häufigsten Mutationen werden für Kodon 1061 und Kodon 1309 beschrieben 67-70 .
Im Gegensatz zum HNPCC ist bei der FAP eine Genotyp-Phänotyp Beziehung
sowohl in Bezug auf Schweregrad als auch auf Ausbildung extrakolischer
Manifestationsformen nachweisbar. Bis zum Kodon 74 (Exon 1 und 2) sind bisher
keine Mutationen beschrieben. Mutationen im Bereich des Kodons 77-157 führen
meist zu einer abgeschwächten Form der FAP („attenuated“ FAP, s. Seite 24).
Mutationen der Kodons 168-1554 determinieren das klassische Bild der FAP 71 .
Ein besonders stark ausgeprägtes Polypenwachstum mit mehr als 5000
Darmpolypen wurde bei Patienten beobachtet, die eine Mutation im Bereich der
Kodons 1250-1330 aufweisen. Bei Patienten mit Mutationen außerhalb dieses
Bereichs wurden nur 1000-2000 Adenome in den Darmpräparaten gezählt 72 .
Besonderer Beachtung gilt hierbei der Mutation im Kodon 1309. Sie führt zu einem
besonders schweren Krankheitsverlauf. Die Polyposis manifestiert sich
durchschnittlich 10 Jahre früher und betroffene Patienten erkranken konsekutiv 10
Jahre früher am FAP Karzinom 56 .
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