Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

4. PSICOFARMACOLOGÍA DE LA DEPENDENCIA DE LAS DIFERENTES CLASES DE DROGAS
canabinoide, también un derivado del ácido araquidónico (Mechoulam y colab.,
1995; Sugiura y colab., 1995). Recientemente se identificó un tercer ligando endocanabinoide
(Hanus y colab., 2001). La identificación de estos compuestos endocanabinoides
y el desarrollo de agonistas canabinoides sintéticos potentes y selectivos,
así como antagonistas canabinoides selectivos, ha desempeñado un importante
papel en los recientes avances en la farmacología canabinoide.
Los ligandos endógenos pasan por una síntesis inducida por la despolarización
y liberación de las neuronas, y son extraídos del espacio extracelular a través de
un proceso de reabsorción mediado por un vehículo que está presente en las
membranas de las neuronas y los astrocitos (Di Marzo y colab., 1998;
Maccarrone y colab., 1998; Di Marzo, 1999; Piomelli y colab., 1999; Hillard y
Jarrahian, 2000). Esto se ha tomado como una evidencia de que tales canabinoides
endógenos se comportan como transmisores en el cerebro.
A pesar del amplio uso que se da a la cannabis, los mecanismos de sus efectos
eufóricos y productores de dependencia son casi desconocidos. Hay un significativo
cuerpo de evidencias de que el delta-9-THC incrementa la actividad dopaminérgica
en la ruta mesolímbica, que se proyecta del ATV al núcleo accumbens, una
región crucial para el desarrollo de la dependencia (véase Capítulo 3). Los estudios
in vivo han demostrado que el delta-9-THC aumenta las concentraciones extracelulares
de dopamina en el núcleo accumbens (Chen y colab., 1990). Más recientemente
se ha demostrado, mediante microdiálisis cerebral, que el delta-9-THC incrementa
la concentración extracelular de dopamina preferiblemente en la envoltura
del núcleo accumbens, lo que es similar a la acción de muchas sustancias psicoactivas
(Tanda, Pontieri y Di Chiara, 1997). La administración sistémica del delta 9-
THC o de canabinoides sintéticos también aumenta la actividad espontánea de neuronas
dopaminérgicas en el ATV (French, 1997; Gessa y colab., 1998).
La distribución cerebral de composiciones de enlace CB1 se correlaciona con
los efectos de los canabinoides sobre la memoria, la percepción, el control motor
y sus efectos anticonvulsivos (Ameri, 1999). Los agonistas del receptor CB1 disminuyen
la cognición y la memoria, además de alterar el control de las funciones
motoras. Así, la corteza cerebral, el hipocampo, el caudado lateral y el putamen,
la sustancia negra y su zona reticulada, el globo pálido, el núcleo endopeduncular
y la capa molecular del cerebelo están todos poblados con concentraciones
particularmente elevadas de receptores CB1 (Pertwee, 1997). En el núcleo
accumbens existen niveles intermedios de enlaces. También hay receptores CB1
en las rutas del dolor en el cerebro y la médula espinal, así como en las terminales
periféricas de las neuronas sensoriales primarias (Pertwee, 2001), lo que explica
las propiedades analgésicas de los agonistas de receptores canabinoides. Los
receptores CB1 se expresan en neuronas del corazón, vaso deferente, vejiga urinaria
e intestino delgado (Pertwee, 1997).
Los receptores CB1 ubicados en las terminaciones nerviosas (Pertwee, 1997;
Ong y Mackie, 1999; Pertwee, 2001) suprimen la liberación neuronal de transmisores
que incluyen acetilcolina, noradrenalina, dopamina, 5_hidroxi-triptamina,
GABA, glutamato y aspartato (Pertwee, 2001). Los receptores CB2 en las
células inmunológicas, con niveles particularmente altos en linfocitos B y
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