Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

5. BASES GENÉTICAS DE LAS FARMACODEPENDENCIAS
que se conoce bien la farmacología de los receptores, por lo que existen, en consecuencia,
buenos genes candidatos del sistema opioide endógeno. Los datos sobre la
epidemiología genética nos indican que la mayor contribución genética a la dependencia
de opioides proviene de efectos genéticos únicos en su tipo (es decir, aquellos
que no se relacionan con la dependencia de otras drogas), lo que señala a componentes
del sistema opioide endógeno como buenos genes candidatos. Se han
muestreado las variaciones genéticas de los tres receptores conocidos (mu, delta y
kappa) y los genes que codifican los ligandos opioides (Mayer y Hollt, 2001).
Receptor opioide mu
El subtipo mu de receptor opioide es el principal blanco de la morfina y el mediador
de los efectos de reforzamiento y recompensa de los opioides, lo que hace del
gen del receptor opioide mu el principal candidato para la vulnerabilidad genética.
Sin embargo, los datos no han asociado consistentemente este gen con la dependencia
de los opioides. La secuencia del gen del receptor opioide mu identificó cinco
polimorfismos nucleótidos (cambios en pares de base únicos en la secuencia de
nucleótidos) en el gen (Bond y colab., 1998). Sin embargo, este polimorfismo no
quedó asociado con la dependencia de la heroína en una muestra de individuos
dependientes de la heroína en China (Li y colab., 1997) o en Alemania (Franke y
colab., 2001). Sin embargo, un estudio sobre los chinos de Hong Kong descubrió
una significativa asociación (Szeto y colab., 2001). Las personas que expresan una
variante del receptor opioide mu tienen alteraciones en la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal,
así como reacciones alteradas en otros procesos fisiológicos
regulados mediante la activación del receptor opioide mu (Wand y colab., 2002).
Las variaciones en la secuencia natural del gen del receptor opioide mu tienen poca
influencia sobre la unión de ligandos o sobre la disminución de receptores, que
podrían modificar la densidad y señales de los receptores (Befort y colab., 2001).
Receptor opioide kappa
También se ha examinado el receptor opioide kappa, y en un estudio se apreció
una asociación positiva (Mayer y colab., 1997), aunque ésta no se replicó en un
segundo estudio (Franke y colab., 1999). Se han descubierto siete variantes
alélicas en el gen del receptor opioide kappa-1 (LaForge y colab., 2000; Mayer y
Hollt, 2001), pero no hay evidencias de que sean funcionales.
Receptor de dopamina D4
El receptor de dopamina D4 (DRD4) también ha presentado evidencias de asociación
con la dependencia de opioides (Koltler y colab., 1997; Li y colab., 1997;
Vandenbergh y colab., 2000), aunque esto no quedó fundamentado por otro
estudio (Franke y colab., 2000).
Prodinorfina
También se ha examinado la prodinorfina (Zimprich y colab., 2000). Sin embar-
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