Neurociencia del consumo y dependencia de sustancias psicoactivas

NEUROCIENCIA DEL CONSUMO Y DEPENDENCIA DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAS
existen considerables variaciones individuales en la reacción a estos fármacos, las
formas particulares de ciertos genes y el modo en que éstos interactúan con todo
el complemento genético y con el entorno en el que el individuo vive. En el
Capítulo 5 se presentarán las principales diferencias genéticas que se conocen
actualmente y que son relevantes respecto a las dependencias.
Efectos celulares y neuronales de las sustancias psicoactivas
Efectos celulares
Las sustancias psicoactivas pueden producir efectos inmediatos sobre la liberación
de neurotransmisores o sistemas de segundos mensajeros, aunque también es posible
que se presenten muchos cambios que ocurren a nivel celular, tanto a corto
como a largo plazo, luego del uso único o repetido de una sustancia.
Los principales lugares de acción de la mayoría de las sustancias psicoactivas
son los receptores de membranas celulares y su sucesión asociada de procesos de
transducción de señales. Los efectos a largo plazo producidos durante el proceso
de la dependencia de las sustancias son generalmente mediados por alteraciones
en la transcripción genética, lo que produce una expresión genética alterada, con
sus consiguientes cambios en las proteínas sintetizadas. Puesto que estas proteínas
afectan la función de las neuronas, tales modificaciones se manifiestan, en
última instancia, en las alteraciones del comportamiento de un individuo. Uno
de los cambios moleculares mejor establecidos luego del uso crónico de una sustancia
consiste en superactivar o favorecer de manera compensatoria la ruta del
AMP cíclico (AMPc). El AMP cíclico es un segundo mensajero intracelular que
puede iniciar una amplia variedad de cambios en la célula postsináptica.
Desde hace décadas se conoce la capacidad de la exposición crónica a los
opioides para favorecer la expresión de la ruta AMPc (Sharma, Klee y Nirenberg,
1975). Además del caso de los opioides, el favorecimiento de la ruta AMP cíclico
se ha observado en respuesta al uso crónico de alcohol y cocaína (Unterwald
y colab., 1993; Lane-Ladd y colab., 1997). Cuando un sistema favorecido por el
uso crónico de sustancias se expone agudamente a la sustancia, disminuyen los
efectos agudos, lo que representa la tolerancia celular. En ausencia de la sustancia,
el sistema favorecido contribuye a la aparición de síntomas de abstinencia
(Nestler y Aghajanian, 1997). Los efectos de un sistema AMPc favorecido se han
puesto al descubierto en muchas regiones cerebrales relevantes, como el núcleo
accumbens, el estriado, ATV, locus cerúleo y la sustancia gris periacueductal
(Cole y colab., 1995; Lane-Ladd y colab., 1997; Nestler y Aghajanian, 1997).
Función de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB)
El AMP cíclico estimula la expresión de la proteína de unión con el elemento de
respuesta al AMPc (CREB), que es un factor de transcripción. La transcripción
y expresión de genes en las neuronas son regulados por numerosos factores de
transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que se unen a regiones
de genes para incrementar o disminuir su expresión. Se ha demostrado que el uso
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