I tumori cutanei maligni di interesse ORL - Luigi D'Ottavi - AOOI

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mostrano una caratteristica disposizione a palizzata e ricordano fortemente
lo strato basale dell’epidermide da cui hanno presumibilmente origine
(Jih DM et al., 1999). La morfologia del basalioma è comunque molto eterogenea
a causa del differenziamento a cui va incontro il tumore durante
il processo di cheratinizzazione o di formazione del follicolo pilifero e una
forte correlazione con il compartimento staminale di questo distretto e
l’origine del basalioma è stata, recentemente, evidenziata (Mancuso M et
al., 2006).
1.1 Genetica molecolare
Anche se la maggior parte dei basaliomi è di origine sporadica, circa lo
0, % di questi tumori è attribuibile alla Sindrome del Carcinoma Nevoide
a Cellule Basali o sindrome di Gorlin, una rara malattia autosomica dominante
dovuta ad una mutazione germinale in eterozigosi a carico del gene
Patched1 (Ptch1) (Hahn H et al., 1996; Johnson RL et al., 1996). Pazienti
affetti da tale patologia, oltre a manifestare numerosi problemi clinici legati
ad alterazioni dello sviluppo (crescita eccessiva del corpo, cisti, malformazioni
dentali, palatoschisi, malformazioni scheletriche), mostrano una
forte predisposizione allo sviluppo di numeri elevati di basaliomi prevalentemente
nelle aree della pelle irraggiate in seguito a radioterapia per altre
forme tumorali (Gorlin RJ, 199 ).
Il gene Ptch1 codifica per una proteina transmembrana che agisce come
antagonista della via di segnale di Sonic Hedgehog (Shh) che in Drosophila
melanogaster, organismo in cui è stata inizialmente identificata, controlla
lo schema di segmentazione degli embrioni (Nusslein-Vohlard C et al.,
19 0). Nei vertebrati ha un ruolo analogo ed è fondamentale nella regolazione
dell’organogenesi, per esempio, nel differenziamento delle dita e
degli arti e nell’organizzazione del sistema nervoso (Jia J et al., 2006).
Il gene Ptch1 è stato definito come il gatekeeper o sentinella del basalioma
(Sidransky D, 1996); l’inattivazione di entrambi gli alleli di Ptch1 è,
infatti, una condizione molto comune sia nei BCC sporadici che in quelli di
origine familiare e costituisce un evento precoce nello sviluppo del basalioma
(Galiani MR et al., 199 ).
1.1.1 La via di segnale di Sonic Hedgehog
Sonic hedgehog trova sulla membrana cellulare il suo complesso recettoriale
costituito dalle proteine Ptch1 e Smoothened (Smo). Ptch1 è una glicoproteina
di 1 00 aminoacidi con 12 domini transmembrana e due larghi loops
extracellulari che costituiscono il sito di legame specifico per Shh. Smo è
una proteina transmembrana di 11 kDa con struttura omologa a quella dei
recettori accoppiati alle proteine G. In assenza di Shh, Ptch1 ha la funzione
di silenziare la via di trasduzione del segnale sopprimendo l’attività di Smo.
Nel modello classico, Smo risulta associata a Ptch1 sulla superficie della
membrana plasmatica e la sua inibizione trattiene nel citoplasma i fattori di
trascrizione Gli attraverso il loro legame ad un complesso proteico asso-