I tumori cutanei maligni di interesse ORL - Luigi D'Ottavi - AOOI

0
alterazioni di splicing, mutazioni missenso e nonsenso, con una maggiore
distribuzione nei due siti extracellulari e nel sito intracellulare della proteina
(Lindstrom et al, 2006). Circa il 0% delle mutazioni germinali sono
riarrangiamenti, di cui oltre l’ 0% sono mutazioni che creano una proteina
tronca (Boutet et al, 2003).Tuttavia non è stato possibile associare
particolari mutazioni germinali a determinati fenotipi clinici dei pazienti,
confermando la mancanza di correlazione genotipo-fenotipo osservata in
tutti gli studi pubblicati finora (Lindstrom et al, 2006). Diversi studi hanno
riportato polimorfismi per il gene PTCH1 in popolazioni nord- americane
(Xie et al, 199 ), europee (Boutet et al, 2003), cinesi (Gu et al, 2006) e
giapponesi (Fujii et al, 2003). Alcune di queste varianti polimorfiche (tra cui
16 6C>T, 2199A>G, 3944T>C, IVS10- 1G>C, IVS10- T>C) si presentano
con elevata frequenza. Uno studio recente ha inoltre dimostrato che alcuni
aplotipi di PTCH1 possono mediare la suscettibilità al carcinoma a cellule
basali (Strange et al, 2004). Inoltre, famiglie con caratteristiche fenotipiche
multiple di NBCCS risultano positive per mutazioni nel gene PTCH1, mentre
famiglie con basaliomi multipli o precoci, ma senza altre caratteristiche
cliniche della sindrome di Gorlin, risultano negative per la presenza di
mutazioni geniche (Klein et al, 200 ). Quindi, pur restando PTCH1 il gene
principale coinvolto, potrebbero esservi altri fattori genetici e/o ambientali
che potrebbero interferire sul fenotipo. Infatti, circa il 30% dei pazienti con
la sindrome hanno mutazioni nel gene TP53 (Ling et al, 2001) e in circa il
% dei pazienti con oloprosencefalia sono state trovate mutazioni missenso
con guadagno di funzione di PTCH1 (Gorlin, 2004).
In aggiunta, un secondo gene, altamente omologo a PTCH1 è stato mappato
sul cromosoma 1p32.1-p32.3 e chiamato PTCH2 (Smyth et al, 1999).
Tale gene comprende 22 esoni e codifica per una proteina transmembrana
altamente omologa a PTCH1. Mutazioni somatiche in questo gene
sono state descritte in un caso sporadico di medulloblastoma e un caso
sporadico di basalioma (Smyth et al, 1999), che sono entrambe caratteristiche
fenotipiche della sindrome di Gorlin. Nessuna mutazione è stata
invece riscontrata in 11 casi di NBCCS sporadici o in 11 individui con casi
familiari di NBCCS che non avevano mutazioni evidenti in PTCH1. Studi
di knock-out su modelli murini hanno dimostrato che la perdita di PTCH2
non è associata di per sé alla formazione tumorale (infatti topi ptch2-/- nascono
sani e non sono suscettibili a tumori), ma se è invece associata ad
aploinsufficienza di PTCH1 incrementa la tumorigenesi. Infatti, topi mutati
nei due geni (ptch1+/- ptch2-/- e ptch1+/- ptch2+/-) mostrano una più alta
incidenza ed un più vasto spettro di tumori rispetto a topi mutati in un unico
gene (ptch1+/-) (Lee et al, 2006).
Sindrome di Rombo
La Sindrome di Rombo (OMIM: #1 0 30) fu descritta per la prima volta
nel 19 1 da Michaelsson e collaboratori in una famiglia a 4 generazioni
con pazienti affetti che presentavano cianosi delle labbra e delle mani,