I tumori cutanei maligni di interesse ORL - Luigi D'Ottavi - AOOI

di carcinomi spinocellulari e melanomi; pazienti XPD hanno una spiccata
predisposizione allo sviluppo di melanomi; pazienti XPE sviluppano più
frequentemente carcinomi basocellulari e pazienti con XP “variante” presentano
neoplasie cutanee dopo la seconda decade di vita.
La fotosensibilità clinica e cellulare tipica degli affetti (e talora dei portatori
eterozigoti) è dovuta all’incapacità di riparare i danni indotti sul DNA
dalla componente UV della luce solare. I processi molecolari difettivi
nella maggior parte dei pazienti XP sono dovuti a mutazioni nei geni che
codificano proteine facenti parte del complesso multi-enzimatico deputato
ai meccanismi di riparo del DNA per escissione di nucleotidi (NER
o nucleotide excision repair), principale meccanismo responsabile della
rimozione dei dimeri pirimidinici che si formano in seguito del danno da
luce ultravioletta. La conservazione di questo sistema di riparo dai lieviti
all’uomo suggerisce che si tratti di un apparato critico per la sopravvivenza
delle cellule al danno cancerogeno indotto dalla luce solare. I
geni appartenenti al sistema di riparo NER codificano per proteine che
ripristinano la corretta sequenza del DNA, riconoscendo la lesione a
livello del DNA (XPA e XPE) e legandosi ad esso, srotolando la struttura
del DNA per esporre la lesione (XPB e XPD) e rimuovendo l’elica danneggiata
(XPF e XPG). Infine la riparazione prevede la nuova sintesi del
tratto mancante e saldatura del nuovo filamento alla molecola di DNA
da parte di DNA polimerasi generiche che non sono implicate nella patogenesi
di XP. La proteina XPC sembra implicata in un altro processo
correttivo noto come riparo globale genomico (Berneburgl et al, 2001;
van Steeg et al, 1999). I casi di XP variante (a locus e gene ignoto)
sarebbero riconducibili ad un difetto nei meccanismi di riparo post-replicativi
del DNA, dovuto a mancanza di una DNA polimerasi, definita Pol
H (Masutani et al, 1999) (vedi Tabella 2). Consistenti con i sintomi dei
pazienti affetti da XP, modelli murini difettivi nei geni xpa e xpc mostrano
una carcinogenesi incrementata da esposizione a raggi UV, sebbene
CROMOSOMA GENE FUNZIONE DELLA PROTEINA
9q34 XPA Riconosce i danni sul DNA
2q21 XPB DNA elicasi 3’- ’
3p2 .1 XPC
Si lega al DNA a singola elica (coinvolta nel riparo
genomico globale)
19q13.2 XPD DNA elicasi ’-3’
11 XPE Si lega al DNA danneggiato
16p13.3 XPF
Incide il DNA all’estremità ’ per rimuovere il DNA
danneggiato
13q32-33 XPG Incide il DNA all’estremità 3’
? XPV Coinvolta nei meccanismi di riparo post-replicativi
Tab. 2: Geni responsabili di Xeroderma Pigmentosum.
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