Nr. 1, 2008 - Romanian Journal of Cardiology

I. M. Coman şi col.
Diagnosticşi tratament în hipercolesterolemia familială
Revista Română de Cardiologie
Vol. XXIII, Nr. 1, 2008
pentru forma heterozigotă (cea mai frecventă), mijloace
terapeutice dovedite a fi eficiente (modificarea stilului
de viaţă şi tratamentul cu hipolipemiante).
Studiul nostru are o componentă clinică şi de diagnostic
imagistic şi o componentă genetică. Scopul cerce
tării genetice este studierea bazei moleculare a HF
prin detectarea şi caracterizarea mutaţiilor apărute la
nivelul genei LDLR. Considerăm esenţial diagnosticul
genetic al HF, deoarece există studii comparative
ADN versus nivelele serice de colesterol care arată că
aproximativ o treime din membrii unei familii cu HF
scapă diagnosticului clinic. Nici anamneza (istoricul
familial şi/sau de boli cardiovasculare premature), nici
nivelurile serice ale colesterolului şi LDL-colesterolului,
nici examenul clinic (prezenţa xantoamelor, arcului
cornean, bolilor cardiovasculare) nu sunt exacte în
diagnosticul precoce al hipercolesterolemiei familiale.
Loturile sunt alcătuite în Institutul de Boli Cardiovasculare
„C. C. Iliescu” şi în Institutul de Diabet, Nutriţie
şi Boli Metabolice „N. Paulescu” prin selectarea pacienţilor
pe baza criteriilor clinice diagnostice proba bile de
HF conform Dutch Lipid Clinic Network. Pacien ţilor
selectaţi li se efectuează ultrasonografie caro ti diană
pentru evaluarea aterosclerozei sistemice prin măsurarea
„Indicelui Intimă-Medie”. Pacienţilor selectaţi, li
se recoltează probe de sânge integral pentru analizele
uzuale şi pentru testări genetice la nivelul Laboratorului
de Genetică al Institutului Naţional de Medicină Legală
„Mina Minovici”, unde probele sunt supuse investigării
genetice moleculare în mai multe etape. Într-o primă
etapă se realizează screeningul mutaţiilor majore prin
tehnica MLPA (multiplex ligation probe amplification) -
o metoda PCR nouă, relativ rapidă, care are capacitatea
de a detecta într-o singură reacţie alterările majore ale
exonilor genei LDLR. Probele unde nu se detectează
alterări majore sunt supuse unei analize aprofundate
prin tehnici de secvenţiere. Atât investigaţiile moleculare
de tip screeening, cât şi cele complexe (prin secvenţiere),
permit formularea diagnosticului genetic al HF la
pacienţii testaţi, dar şi identificarea rudelor probanzilor
cu predispoziţie la HF - indivizi înrudiţi prezentând
mutaţii ale genei receptorului LDL, dar fără exprimare
clinică. Screeningul rudelor probanzilor se va realiza
prin rechemarea la vizită medicală a pacienţilor cu
HF confirmată genetic împreună cu rudele acestora.
Persoanele identificate cu HF în baza testării genetice
vor putea astfel începe prevenţia primară. Investigaţiile
genetice pentru gena majoră de susceptibilitate LDLR
vor fi în final utile pentru stabilirea unui spectru
genetic al HF în România, ştiut fiind că există o anumită
predominanţă a unor mutaţii în anumite zone geografice.
Această cercetare integrată, efectuată pentru prima
dată în ţara noastră cu metode moderne, clinice şi de
genetică moleculară, se va realiza pe un lot de studiu
ce va include în final circa 200 persoane şi va conduce
la o mai bună caracterizare a HF de către cardiologi
şi geneticieni, la o mai clară înţelegere a prevalenţei
acestei patologii.
BIBLIOGRAFIE
1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown, MS. Familial Hypercholesterolemia
în: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-
Hill; 2001:2863-2913.
2. Kane JP, Havel RJ. Disorders of the biogenesis and secretion of
lipoproteins containing the B apolipoproteins în: Scriver CR, Beaudet
AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2717-
2752.
3. Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the
diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterola
emia. Atherosclerosis. May 2003;168(1):1-14.
4. Sibley C, Stone NJ. Familial hypercholesterolemia: a challenge of diagnosis
and therapy. Cleve Clin J Med. Jan 2006;73(1):57-64.
5. Varret M., Rabès J-P, Collod-Béroud G, Junien C, Boileau C, Béroud
C, Software and database for the analysis of mutations in the human
LDL receptor gene -1997 Oxford University Press 172–180 Nucleic
Acids Research, 1997, Vol. 25, No. 1.
6. Garcia CK, Wilund K, Arca M, et al. Autosomal recessive hyper cholesterolemia
caused by mutations in a putative LDL receptor adaptor
protein. Science. May 18 2001;292(5520):1394-8.
7. Illingworth DR, Duell PB, Connor WE. Disorders of lipid meta bolism.
In: Felig P, Baxter JD, Frohmin LA, eds. Endocrinology and
Metabolism. 1315-1403.
8. Pisciotta L, Oliva CP, Pes GM, Di Scala L, Bellocchio A, Fresa R, et
al. Autosomal recessive hypercholesterolemia (ARH) and homozygous
familial hypercholesterolemia (FH): A phenotypic comparison. Ather
osclerosis. October 2006;188 (2):398-405.
9. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic Causes
of Monogenic Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A HuGE
Prevalence Review. Am J Epidemiol. 2004 160(5):407-420.
10. Khachadurian AK, Uthman SM. Experiences with the homozygous
cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients. Nutr
Metab. 1973;15(1):132-40.
11. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register
Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia:
Implications for clinical management. Atherosclerosis.
1999;142(14):105-12.
12. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register
Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hyper cholesterolaemia.
BMJ. 1991;303(13):893-6.
13. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous
familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated
by molecular genetics. Am J Cardiol. Jul 15 1993;72(8):171-6.
14. World Health Organization. Familial hypercholesterolemia – a report
of a second WHO consultation Geneva, Switzerland World
Health Organization 1999. WHO publication no. WHO/HGN/FH/
CONS/99.2.
15. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Familial hypercholesterolemia
and coronary heart disease: a HuGE association review.
Am J Epidemiol. Sep 1 2004;160(5):421-9.
16. Sandset PM, Lund H, Norseth J, Abildgaard U, Ose L, Treatment
With Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors in
Hypercholesterolemia Induces Changes in the Components of the