Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Zusammenfassung 2
1.2 Zusammenfassung
Die Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2) ist eine neurodegenerative
Erkrankung. AOA2 wird autosomal-rezessiv vererbt und tritt in der Regel in einem Alter
zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr auf. Die Erkrankung beginnt mit einer Gang-Ataxie
gefolgt von peripherer Neuropathie und in einigen Fällen okulomotorischer Apraxie.
Zudem ist bei AOA2-Patienten ein erhöhter -Fetoproteinspiegel im Serum nachweisbar.
AOA2 wird durch Mutationen im Senataxin Gen (SETX) verursacht, das auf Chromosom
9q34 lokalisiert ist. Das SETX-Gen kodiert für das Senataxin, ein 2677 Aminosäure großes
Protein, das Homologien zum Hefeprotein Sen1p aufweist. C-terminal besitzt das
Senataxin eine postulierte DNA/RNA-Helikasedomäne. Mittlerweile wurde eine Reihe von
Funktionen des Senataxins bei der Transkription und in der DNA-Reparatur beschrieben.
Es wurde bisher jedoch keine Helikaseaktivität des Senataxins nachgewiesen.
In dieser Arbeit wurde bei einem Kollektiv aus 79 Patienten mit klinischem Verdacht auf
AOA2 eine Mutationsanalyse durchgeführt.
Für 12 Patienten (~15%) konnte die klinische Diagnose der AOA2 molekulargenetisch
bestätigt werden. Hierbei konnte ein breites Mutationsspektrum identifiziert werden.
Neben einer Nonsense-Mutation wurden zehn Missense-Mutationen, eine Spleißmutation,
eine 2 bp-Deletion, zwei 4 bp-Deletionen sowie vier umfangreiche Genveränderungen
detektiert. Von besonderem Interesse sind hier die umfangreichen Genveränderungen. Das
SETX-Gen besitzt einen hohen Anteil an transponierbaren Elementen (47,5%) und scheint
dadurch bevorzugt von Rekombinationsereignissen betroffen zu sein. So konnten drei
umfangreiche Deletionen identifiziert werden, die wahrscheinlich durch homologe und
nicht-homologe Rekombination zwischen transponierbaren Elementen entstanden sind.
Eine ganz neue Mutationsart, die so zuvor noch nicht für die AOA2 beschrieben wurde,
stellt die ~1,3 kb-Insertion dar. Diese Insertion ist voraussichtlich durch L1-Endonuklease
abhängige Retrotransposition nach dem Mechanismus des „Twin primings“ entstanden.
Für acht weitere Patienten konnte lediglich eine heterozygote Sequenzveränderung
nachgewiesen werden, während 59 der 79 Patienten keine Veränderung im SETX-Gen
aufwiesen.
Die AOA2 scheint in der deutschen Population die zweithäufigste Form der bekannten
autosomal-rezessiven Ataxien nach der Friedreich-Ataxie darzustellen.