Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 49
Die Spleißmutation, die in dieser Arbeit nachgewiesen wurde, betrifft hingegen die
Akzeptor-Spleißstelle von Intron 21 des SETX-Gens (c.6847_6850delACAG,
p.T2283KfsX32). Für diese Mutation, bei der eines von drei ACAG-Motiven an der
Akzeptor-Spleißstelle deletiert ist, konnte auf mRNA-Ebene ein Effekt auf den
Spleißvorgang nachgewiesen werden. Dies führt zu einer Deletion von 4 bp innerhalb von
Exons 22 des SETX-Gens und somit zu einem Leserasterverschub. Der Sequenzverschub
wiederum bedingt auf Protein-Ebene ein verkürztes Protein (c.6847_6850delACAG,
p.T2283KfsX32). Literaturrecherchen zeigten, dass dieselbe Mutation bereits in einem
algerischen Patienten beschrieben wurde (9) . Allerdings wurde diese Mutation dort nicht als
Spleißmutation, sondern als 4 bp-Deletion bezeichnet (c.6848_6851delCAGA). Dieser
Unterschied in der Bezeichnung der Mutation ist auf die umgebene Sequenz
zurückzuführen. Beide Bezeichnungen können anhand der Sequenz begründet werden und
führen auf Protein-Ebene zu dem gleichen Sequenzverschub (p.T2283KfsX32). Die
Definition der Mutation auf cDNA-Ebene nach Tazir et al. 2009, entspricht dem Effekt auf
Protein-Ebene und wird daher als korrekt angesehen. In dieser Arbeit wurde eine andere
Bezeichnung auf cDNA-Ebene gewählt, da diese 4 bp-Deletion direkt an der Akzeptor-
Spleißstelle des Intron 21 liegt, an der die Sequenz aus drei ACAG-Motiven besteht.
Aufgrund dieser Wiederholungssequenz war ein Effekt auf Protein-Ebene nicht eindeutig
vorhersagbar und musste mit Hilfe von RNA-Analysen abgeklärt werden (Abb. 15, S. 49).
Abb. 15: Darstellung der Akzeptor-Spleißstelle des Introns 21.
(a) Spleißmutation: Deletion eines der drei ACAG-Motive an der Akzeptor-
Spleißstelle des Introns 21 (c.6847_6850delACAG).
(b) 4 bp-Deletion innerhalb des Exon 22 (c.6848_6851CAGA).
Auf Protein-Ebene haben beide Deletionen den gleichen Effekt (p.T2283KfsX32).