Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 44
5. Diskussion
Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, in einem Kollektiv von 79 Ataxie-Patienten,
neue Mutationen zu identifizieren, das Mutationsspektrum zu charakterisieren und die
Häufigkeit der AOA2 in der deutschen Population abzuschätzen.
Inzwischen wurden mindestens 66 verschiedene Mutationen im SETX-Gen beschrieben,
die mit der AOA2 assoziiert sind (Tabellen 19 a, b und c, S. 77-79) (5, 7-10, 12-22) . Bei der
Mehrzahl dieser Mutationen handelt es sich um Nonsense- oder Missense-Mutationen. Es
werden aber auch kleinere Deletionen und Insertionen, sowie Spleißmutationen
beschrieben. Des Weiteren wurden sechs Fälle von größeren Genveränderungen publiziert
(7, 9, 10, 16) . Neben dieser Vielzahl an Mutationen sind 39 nicht-pathogene Sequenzvarianten
im SETX-Gen bekannt (NCBI dsSNP Build 130), was zeigt, dass sich zahlreiche
Normvarianten aber keine einheitliche Wildtyp-Sequenz benennen lassen.
Eine besondere Herausforderung der Molekulargenetik ist es, die Frage zu klären, ob es
sich bei einer Sequenzveränderung um eine Mutation oder um einen Polymorphismus
handelt. Der Begriff Mutation steht für seltene Sequenzveränderungen mit einer Häufigkeit
1%
in der Population auftreten. Diese Unterscheidung ist besonders schwierig für noch nicht
beschriebene Missense-Veränderungen. Hier kann der Austausch einer einzelnen
Aminosäure schwerwiegende Veränderungen des Proteins zur Folgen haben. Die
Änderung der Proteinstruktur kann zu einem Verlust der üblichen Proteinfunktion („loss
of function mutation“) führen oder sogar den Gewinn einer toxischen Proteinfunktion
(„gain of function mutation“) nach sich ziehen. Andererseits sind viele Polymorphismen
im SETX-Gens bekannt, die auf Protein-Ebene zu einer Änderung der Proteinsequenz
führen, aber dennoch keinen pathogenen Effekt zu haben scheinen. Diese Vielzahl
möglicher Isoformen des SETX-Gens erschwert die Interpretation, ob eine Veränderung in
der Proteinsequenz krankheitsursächlich ist und wirft so Probleme in der Diagnosestellung
auf. Von besonderem Interesse ist es daher, anhand von molekulargenetischen Analysen
bei Familienangehörigen und Kontrollpersonen zu klären, ob es sich bei solchen
Sequenzvarianten um Mutationen handelt.