Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...
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Diskussion 45<br />
Leichter fällt die Interpretation bei Nonsense-Mutationen oder Deletionen und Insertionen<br />
einzelner Nukleotide, die einen Leserasterverschub verursachen und so<strong>mit</strong> zu einem<br />
verschobenen Stopp-Codon führen. Hier kann <strong>mit</strong> großer Wahrscheinlichkeit davon<br />
ausgegangen werden, dass es sich um pathogene Veränderungen handelt, die entweder zu<br />
einem „nonsense-mediated mRNA decay“ (NMD) oder zur Zerstörung der normalen<br />
Proteinfunktion führen. Der NMD ist ein Kontrollmechanismus der vorzeitige Stopp-<br />
Codone („premature termination codon“, PTC) in der mRNA erkennt, die mRNA abbaut<br />
und so<strong>mit</strong> die Expression verkürzter Proteine verhindert (34) .<br />
In der vorliegenden Arbeit wurde bei 79 Patienten <strong>mit</strong> Verdacht auf die <strong>Ataxie</strong> <strong>mit</strong><br />
<strong>okulomotorischer</strong> <strong>Apraxie</strong> <strong>Typ</strong> 2 nach Mutationen im SETX-Gen gesucht. Für 12 Patienten<br />
konnte die klinische Diagnose der AOA2 molekulargenetisch bestätigt werden (Tabelle 10,<br />
S. 37). Bei diesen Patienten konnten homozygote oder compound heterozygote Mutationen<br />
im SETX-Gen nachgewiesen werden. Bei 8 weiteren Patienten konnte lediglich eine<br />
Sequenzveränderung im SETX-Gen gefunden werden (Patient P13 bis P20, Tabelle 11, S.<br />
38) und bei den restlichen 59 Patienten konnte keine Sequenzveränderung im SETX-Gen<br />
nachgewiesen werden.<br />
Bisher wurden zwei Domänen im Senataxin beschrieben, die vermutlich wichtig für die<br />
Funktion <strong>des</strong> Proteins sind. Zum einen die C-terminal gelegene DNA/RNA-<br />
Helikasedomäne, die die Aminosäurereste 1931 bis 2456 umfasst und zum anderen die N-<br />
terminale Domäne von Aminosäure-Position 1 bis 600, die vermutlich für die Protein-<br />
Interaktion zuständig ist (5, 25) (Abb. 13, S. 45).<br />
Abb. 13: (a) Schematische Darstellung <strong>des</strong> SETX-Gens. Über der Genstruktur sind die <strong>mit</strong>tels<br />
Sequenzierung identifizierten Mutationen angegeben. schwarz: Missense-Mutationen,<br />
rot: Nonsense- und Leseraster-Mutationen, grün: Spleißmutation, blau:<br />
Polymorphismen. Unter der Genstruktur sind die bekannten Mutationen in den<br />
entsprechenden Farben dargestellt.<br />
(b) Schematische Darstellung <strong>des</strong> Proteins Senataxin <strong>mit</strong> den postulierten Domänen.<br />
(modifiziert nach Bernard et al. 2009)
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