Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

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Inhaltsverzeichnis 3.2.4.2 Polyacrylamid-Gelelektrophorese und Silberfärbung 19 3.2.4.3 Klonierung der RT-PCR-Produkte 20 3.2.5 Kopplungsanalyse 21 4. Ergebnisse 23 4.1 Mutationssuche 23 4.2 Mutationen im SETX-Gen 24 4.2.1 Patienten mit zwei Veränderungen im SETX-Gen 24 4.2.2 Patienten mit einer Veränderung im SETX-Gen 38 4.2.3 Kontrollproben 39 4.3 Haplotyp-Analyse 41 5. Diskussion 44 5.1 Mittels Sequenzierung identifizierte Mutationen und Polymorphismen 46 5.2 Umfangreiche Genveränderungen im SETX-Gen 50 5.3 Identische Mutationen in nicht verwandten Patienten 58 5.4 Klinische Daten 60 5.5 Heterozygote Missense-Veränderungen 64 5.6 Häufigkeit der AOA2 67 5.7 Ausblick 68 6. Literaturverzeichnis 70 7. Anhang 77 7.1 Bekannte Mutationen im SETX-Gen 77 7.2 Aminosäure-Code 79 7.3. Abkürzungen 80 8. Danksagung 81 9. Lebenslauf 82
Zusammenfassung 1 1. Zusammenfassung 1.1 Abstract The recessively inherited ataxia-oculomotor apraxia type 2 (AOA2) is a neurodegenerative disorder characterised by onset at juvenile to adolescent age, gait ataxia, cerebellar atrophy, axonal sensorimotor neuropathy, oculomotor apraxia, and elevated serum AFP level. AOA2 is caused by mutations within the senataxin gene (SETX) located on chromosome 9q34. The SETX gene encodes a large 2677 amino acid protein, named senataxin. The protein senataxin is the ortholog of the yeast RNA helicase Sen1p and contains a DNA/RNA helicase domain at its C terminus and a putative protein interaction domain at its N terminus. Senataxin is predicted to play a role in transcription and RNA processing. Although senataxin possesses a putative DNA/RNA helicase domain, no activity has yet been ascribed to the protein. Mutation analyses in patients showing a clinical phenotype consistent with AOA2 revealed homozygous or compound heterozygous mutations in the SETX gene for 12 of 79 patients (~15%). A wide spectrum of different mutations could be detected: a nonsense mutation, ten missense mutations, a splice site mutation, a 2 bp-deletion, two 4 bp-deletions, and four gross gene rearrangements. Four of 19 mutations detected in the SETX gene are gross gene rearrangements. The SETX gene harbours a high content of transposable elements (TE) concerning the average of the human genome and therefore seems to be predisposed to recombinogenic events. Three gross deletions were detected, which are predicted to arise from TE-mediated homologous or non-homologous recombination. Furthermore, a ~1.3 kb-deletion generated by L1-endonuclease-dependent retrotransposition was identified. This kind of mutation has not yet been described in AOA2 patients. Additionally, eight patients showed a heterozygous missense exchange, whereas in the samples of the other 59 patients no sequence variation could be detected in the SETX gene. The AOA2 seems to be the most frequent form of known recessive ataxias after Friedreich’s ataxia.
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