Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 64
Ursache für die niedrigere Frequenz an pyramidalen Zeichen in Patienten mit Missense-
Mutationen außerhalb der Helikasedomäne und in Patienten mit „Protein-verkürzenden“-
Mutationen, könnte darin liegen, dass pyramidalen Zeichen durch die schwere Neuropathie
übersehen werden. Eine Aussage über die Genotyp/Phänotyp-Korrelation bei der AOA2
gestaltet sich demnach sehr schwierig, besonders, wenn in Betracht gezogen wird, dass die
Mutationen oft in compound heterozygoter Form auftreten.
Allerdings spricht der schwere Phänotyp bei Patienten mit Missense-Mutationen außerhalb
der Helikasedomäne dafür, dass das Senataxin noch weitere funktionell wichtige Domänen
besitzt.
5.5 Heterozygote Missense-Veränderungen
Die Beurteilung von Missense-Veränderungen gestaltet sich in der Molekulargenetik oft
sehr schwierig. Nicht immer kann geklärt werden, ob es sich bei einem Missense-
Austausch um eine pathogene Veränderung oder lediglich um eine seltene Sequenzvariante
handelt. Hilfreich für die Interpretation dieser Veränderungen können Familienanalysen
sein. Allerdings sind in unserem Land die Familien heutzutage eher klein, so dass es
innerhalb dieser Familien nur einen oder wenige Betroffene gibt. So ist insbesondere bei
einem rezessiven Erbgang oft nicht eindeutig zu erkennen, ob die Erkrankung einer
genetischen Ursache unterliegt oder ob es sich um einen sporadischen Fall handelt. Weiter
kann die Untersuchung von Kontrollproben einen Hinweis auf die Frequenz der Missense-
Veränderungen in der deutschen Population geben.
Zudem gibt es Programme wie beispielsweise das Polyphen2-Programm
(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/), welches dazu dient, den möglichen Einfluss eines
kodierenden Aminosäure-Austauschs auf die Struktur und die Funktion eines humanen
Proteins abzuschätzen (62) . Mit Hilfe dieses Programms kann eine Vorhersage zu
pathogenen Effekten von Missense-Veränderungen getroffen werden. Diese Programme
gewinnen im Rahmen der sich ständig weiterentwickelnden Sequenziertechnologie immer
mehr an Bedeutung, da z.B. bei der genomweiten Sequenzierung unzählige DNA-
Varianten detektiert werden, deren pathogener Effekt beurteilt werden muss (63) .
In dieser Arbeit konnte in acht Ataxie-Patienten lediglich eine heterozygote Missense-
Veränderungen im SETX-Gen nachgewiesen werden (Tabelle 11, S. 38).