Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 65
Der Missense-Austausch p.L158V konnte in den DNA-Proben von zwei Patienten
nachgewiesen werden. Dieser Missense-Austausch befindet sich innerhalb der
mutmaßlichen Protein-Interaktionsdomäne und das Leucin an der Aminosäure-Position
158 ist stark konserviert (Abb. 17, S. 65). Von dem PolyPhen2-Programm wird dieser
Missense-Austausch als möglicherweise pathogen eingestuft. Dennoch spricht die
Tatsache, dass diese Sequenzveränderung in zwei nicht verwandten Patienten aufgetreten
ist und in beiden Patienten keine weitere Veränderung im SETX-Gen nachgewiesen werden
konnte, eher dafür, dass es sich um einen Polymorphismus handelt. Zudem konnte für
beide Patienten ein normaler -Fetoproteinspiegel im Serum nachgewiesen werden. Die
Mutter des einen Patienten ist heterozygote Trägerin der Missense-Veränderung und zeigt
ebenfalls Symptome einer Ataxie-Erkrankung. In dieser Familie ist demnach eher ein
autosomal-dominanter Erbgang anzunehmen und die autosomal-rezessiv vererbte AOA2
wird als Erkrankung ausgeschlossen. Autosomal-dominant vererbte Mutationen im SETX-
Gen verursachen die amyotrophe Lateralsklerose mit juvenilem Beginn (ALS4) (11, 23) , eine
Erkrankung mit einem vollständig anderen klinischen Bild als das der AOA2. Des
Weiteren sind die Eltern von AOA2-Patienten in der Regel symptomfreie Anlageträger.
Die Frage, ob autosomal-dominant vererbte Mutationen an bestimmten Positionen im
SETX-Gen ein weiteres Ataxie-Syndrom verursachen können bleibt zu diskutieren.
L158V M386T L584V
T760A D1077N C1554G
Abb. 17: Ausschnitte aus dem Sequenzvergleich der verschiedenen Orthologe des Senataxin. Die
Bezeichnung der Missense-Veränderungen ist über den Sequenzen angegeben und die
betroffene Aminosäure-Position ist umrandet. Der Sequenzvergleich wurde mit dem
ClustralW2-Programm erstellt (EBI, http://www.ebi.ac.uk).