Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 67
Der Missense-Austausch p.D1077N, der in der DNA-Probe eines Patienten nachgewiesen
wurde, befindet sich ebenfalls außerhalb der beiden mutmaßlichen Domänen des
Senataxins und ist nicht stark konserviert (Abb. 17, S. 65). Das PolyPhen2-Programm
schätzt diese Veränderung als möglicherweise pathogen ein. Für die Eltern des Patienten
ist Konsanguinität bekannt. Demnach wäre wahrscheinlich eine homozygote Mutation eher
zu erwarten als eine heterozygote Veränderung. Jedenfalls lässt sich der Verdacht der
AOA2 ohne eine zweite Veränderung im SETX-Gen nicht bestätigen.
Der Missense-Austausch p.C1554G konnte in zwei nicht verwandten Patienten gefunden
werden. Dieser Austausch befindet sich nicht in einer der postulierten funktionellen
Domänen, der betroffene Aminosäurerest ist aber stark konserviert (Abb. 17, S. 65) und
das PolyPhen2-Programm bewertet diesen Austausch als pathogen. Die ebenfalls
betroffene Schwester des einen Patienten ist homozygot für den Missense-Austausch.
Dieser molekulargenetische Unterschied spricht gegen das Vorliegen einer AOA2, die
zudem autosomal-rezessiv vererbt wird. Da die Mutter der beiden Schwestern auch eine
ataktische Bewegungsstörung zeigt, ist in dieser Familie eher ein autosomal-dominanter
Erbgang anzunehmen. Der zweite Patient, der heterozygot für diese Missense-Veränderung
ist, weist einen normalen -Fetoproteinspiegel im Serum auf. Für diesen Patienten standen
leider keine DNA-Proben von Familienangehörigen zur Verfügung, d.h. ohne eine zweite
Veränderung im SETX-Gen kann die Diagnose der AOA2 auch in diesem Fall nicht
bestätigt werden.
In diesen acht Fällen ist eine eindeutige Interpretation der im SETX-Gen identifizierten
Veränderungen nicht möglich und die molekulargenetische Diagnose der AOA2 kann
somit nicht gestellt werden. Da für keinen dieser Patienten eine zweite Veränderung im
SETX-Gen gefunden werden konnte, wurden keine weiterführenden Untersuchungen an
Kontrollproben durchgeführt. Für alle acht Patienten wurde neben der Sequenzierung und
der Real-Time-PCR auch eine MLPA-Analyse durchgeführt. Trotzdem kann nicht
ausgeschlossen werden, dass Sequenzvarianten in regulatorischen Elementen in den 5’-
und 3’-UTR-Bereichen oder in Intronsequenzen des SETX-Gens vorliegen, die
möglicherweise einen pathogenen Effekt auf die Expression des Senataxins haben.
5.6 Häufigkeit der AOA2
Insgesamt konnte für 12 von 79 Patienten die klinische Diagnose der AOA2
molekulargenetisch bestätigt werden. Bei allen Patienten lag die Vermutung nahe, dass sie