Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...
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Einleitung 5<br />
deren erste Symptome vor dem 25. Lebensjahr auftreten. Hauptmerkmale dieser<br />
Erkrankung sind eine distale Muskelschwäche und -atrophie <strong>mit</strong> pyramidalen Zeichen.<br />
Bislang wurden vier Missense-Mutationen (p.T3I, p.L389S, p.R2136H (11) und p.T1118I<br />
(23)<br />
beschrieben, die <strong>mit</strong> der ALS4 assoziiert sind. Keine dieser Missense-Mutationen<br />
konnte bisher <strong>mit</strong> der AOA2 in Verbindung gebracht werden.<br />
Abb. 1: (a) Schematische Darstellung <strong>des</strong> SETX-Gens. Exons (Kästchen) und kleinere Introns<br />
(Linien) sind maßstabsgetreu abgebildet. Introns <strong>mit</strong> einer Größe von > 1 kb sind als<br />
unterbrochene Linien gezeigt. Der nicht kodierende Bereich ist schwarz dargestellt.<br />
(b) Schematische Darstellung <strong>des</strong> Senataxins. Die mutmaßliche Proteininteraktionsdomäne<br />
ist hellblau abgebildet. Der grüne Bereich stellt die Helikasedomäne dar und die<br />
Kernlokalisations-Sequenz (NLS) ist rot dargestellt.<br />
(modifiziert nach Bernard et al. 2009)<br />
2.4 Senataxin<br />
Das SETX-Gen kodiert für ein 302.8-kD Protein, das Senataxin (11) . Senataxin besitzt eine<br />
Länge von 2677 Aminosäuren. Die Bezeichnung Senataxin wurde für das Protein aufgrund<br />
der Homologie zum Hefeprotein Sen1p gewählt (5) . Das Sen1p-Protein spielt eine Rolle<br />
beim Spleißen und der Termination von tRNA, snRNA und snoRNA und weist eine RNA-<br />
Helikaseaktivität auf, die von dem C-terminalen Teil <strong>des</strong> Proteins kodiert wird (24) . Das<br />
Senataxin ist vermutlich eine DNA/RNA-Helikase, da es C-terminal Homologie zu einer<br />
DNA/RNA-Helikasedomäne aufweist (Aminosäureposition 1931 – 2456, Abb. 1, S. 5) (5,<br />
25) . Der N-terminale Bereich <strong>des</strong> Senataxins (Aminosäureposition 1 – 600) ist<br />
wahrscheinlich für die Protein-Interaktion verantwortlich. Die C-terminalen Bereiche <strong>des</strong><br />
Hefeproteins und <strong>des</strong> Senataxins weisen eine klassische 7-Motiv-Domäne auf, die für alle<br />
Helikasen der Superfamilie 1 (DExxQ-box Familie) beschrieben ist (26) . Beide Proteine<br />
zeigen eine signifikante Ähnlichkeit zu RENT1/Upf1 und IGHMBP2, die ebenfalls zur<br />
Superfamilie 1 der Helikasen gehören (5) . Das Protein RENT1/Upf1 ist in den „nonsensemediated<br />
mRNA decay“ (NMD) involviert (27) , während Mutationen im IGHMBP2-Protein<br />
zu einer Form der spinalen Muskelatrophie führen (28) . Senataxin ist im Zellkern lokalisiert
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