Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 53
genutzt zu werden. Dem zweiten Transkript hingegen fehlt das komplette Exon 12. In
diesem Fall kommt es also durch die Zerstörung der Spleißstelle zu einem Überspringen
des Exons. Auf Protein-Ebene führt die Deletion der 66 Basen zu einem Protein, dem 22
Aminosäuren fehlen (p.V1792_L1813del), während die Deletion des Exon 12 zu einem
Protein führt, dem 58 Aminosäuren fehlen (p.V1792_M1850delinsV). Es entsteht also in
beiden Fällen ein verkürztes Protein, dessen ursprüngliches Leseraster erhalten bleibt.
Bislang ist für diesen Bereich des Senataxins keine Funktion bekannt. Dennoch wird davon
ausgegangen, dass Deletionen so großer Bereiche einen Effekt auf die Faltung und somit
die Funktion des Proteins haben können. Im III-Spectrin sind z.B. zwei Deletionen von
13 und fünf Aminosäuren beschrieben, die eine autosomal-dominante Form der Ataxie, die
Spinocerebelläre Ataxie Typ 5, verursachen (43) .
Exonübergreifende Deletionen
In der vorliegenden Arbeit konnten drei umfangreiche Deletionen im SETX-Gen
identifiziert werden, die mehrere Kilobasen genomischer DNA umfassen. Eine
schematische Darstellung dieser Deletionen ist in Abb. 16, S. 54 gezeigt.
Es gibt zwei Mechanismen, die für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen
verantwortlich sind: die ungleiche homologe Rekombination und die nicht-homologe
Rekombination (44) . Während für die genomische Integrität die korrekte Reparatur von
DNA-Doppelstrangbrüchen erforderlich ist, können umfangreiche Genumstrukturierungen
durch eine Fehlpaarung von DNA-Doppelstrangbrüchen entstehen. Umfangreiche Genumstrukturierungen
werden häufig mit Hotspots für Rekombinationen assoziiert. Solche
Hotspots sind DNA-Sequenzen, die entweder eine ungleiche homologe Rekombination
oder eine nicht-homologe Rekombination begünstigen (45) . In der Literatur wurden bisher
viele umfangreiche Deletionen beschrieben, die durch Rekombinationen zwischen
repetitiven Elementen entstanden sind (45, 46) . Eine besondere Rolle scheinen hier die Alu-
Elemente einzunehmen. Alu-Elemente gehören zu den SINE-Elementen („short
interspersed nuclear elements“), die etwa 13% des menschlichen Genoms ausmachen. Die
SINE-Elemente lassen sich in drei Subklassen einteilen: die Alu-Elemente, die die größte
Untergruppe der SINE-Familie darstellen, die MIR-Elemente („mammalian-wide
interspersed repeat“) und die MIR3-Elemente (35) .