Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Einleitung 4
2.3 Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2)
Die autosomal-rezessiv vererbte Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2 (AOA2;
ataxia with oculomotor apraxia type 2) beginnt in der Regel zwischen dem 10. und 22.
Lebensjahr. Primär wird die Erkrankung durch eine cerebelläre Ataxie charakterisiert, die
bei nahezu allen Patienten (93%) von einer sensomotorischen Neuropathie und in einigen
Fällen von der namensgebenden okulomotorischen Apraxie (47%) begleitet wird (5, 6) .
Übereinstimmend mit der cerebellären Ataxie weisen AOA2-Patienten eine cerebelläre
Atrophie im MRT auf. Eine postmortale Studie zeigte einen Verlust an Purkinjezellen im
Cortex des Kleinhirns (7) . Bei etwa 86% der Patienten ist ein erhöhter -Fetoproteinspiegel
im Serum nachweisbar. Des Weiteren wurden gelegentlich erhöhte Serumkonzentrationen
an Creatinkinase, Cholesterin und Immunglobulinen beobachtet, während die
Albuminkonzentration im Serum im Normalbereich liegt. Überdies können weitere
Symptome auftreten, die scheinbar sehr variabel sind, wie z.B. Strabismus, pyramidale
Zeichen und choreatische und dystonische Bewegungen (5-10) .
Die AOA2 wird mit Mutationen im Senataxin-Gen (SETX; GenBank Accession-Nummer:
NM_015046; OMIM *608465) assoziiert, das auf Chromosom 9q34 lokalisiert ist (5) . Das
SETX-Gen besteht aus 26 Exons, wobei Exon 3 bis 26 kodierend sind (Abb.1, S. 5). Für
das SETX-Gen sind zwei Transkripte mit einer Größe von 9 bzw. 11,5 kb bekannt, die in
zahlreichen Geweben exprimiert werden (5, 11) . Dieses Gen ist sehr polymorph. Derzeit sind
mindestens 39 Einzelnukleotid-Austausche im SETX-Gens bekannt, von denen 29 sogar
eine Änderung der Aminosäuresequenz zur Folge haben, aber nach derzeitigem
Kenntnisstand nicht krankheitsverursachend sind (NCBI dsSNP Build 130). Zusätzlich
wurden bisher mindestens 66 Mutationen im SETX-Gen publiziert, die die AOA2
verursachen (5, 7-10, 12-22) . Bei der Mehrzahl dieser Mutationen handelt es sich um Missense-
Mutationen, Nonsense-Mutationen, kleinere Deletionen und Insertionen, die zu einem
Leserasterverschub führen, sowie Spleißmutationen. In seltenen Fällen wurden auch
größere Genveränderungen wie Deletionen mehrerer Exons
(7, 9, 10)
und
eine ~10 kb-
Duplikation (16) beschrieben. Einige dieser Mutationen wurden in homozygoter Form
nachgewiesen, während andere Mutationen in compound heterozygoter Form auftreten.
Neben der AOA2 wird auch die autosomal-dominant vererbte amyotrophe Lateralsklerose
mit juvenilem Beginn (ALS4; OMIM #602433) durch Mutationen im SETX-Gen
verursacht (11) . Das klinische Bild der ALS4 unterscheidet sich jedoch stark von dem der
AOA2. Die ALS4 ist durch eine langsam fortschreitende Motoneuropathie gekennzeichnet,