Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 2: Charakterisierung des ...

Diskussion 66
Der Missense-Austausch p.M386T konnte in einer DNA-Probe detektiert werden. Dieser
Missense-Austausch befindet sich ebenfalls in der Protein-Interaktionsdomäne des
Senataxins und betrifft eine Aminosäure-Position, die stark konserviert ist (Abb. 17, S. 65).
Nach Einschätzung des PolyPhen2-Programms handelt es sich bei diesem Missense-
Austausch um eine pathogene Veränderung. Im Rahmen eines anderen Projektes wurde in
der DNA-Probe desselben Patienten der Missense-Austausch p.N736S im POLG-Gen
gefunden (GenBank Accession-Nummer: NM_002693). Das POLG-Gen kodiert für die
katalytische Untereinheit der mitochondrialen DNA-Polymerase . Mutationen im POLG-
Gen werden mit einem breiten Spektrum an klinischen Phänotypen assoziiert. So wird z. B.
das mitochondriale rezessive Ataxie-Syndrom (MIRAS) durch Mutationen im POLG-Gen
verursacht (64) . In der Literatur werden bereits einige Fälle von digener Vererbung
diskutiert. Interessanterweise ist bereits ein Fall digener Vererbung beschrieben, bei dem
rezessive Mutationen im POLG-Gen und im C10orf2-Gen, das für das mitochondriale
Protein Twinkle kodiert, eine Form der progressiven externen Ophthalmoplegie
verursachen (65) . Im Rahme dieser Arbeit konnte der Fall der möglichen digenen Vererbung
nicht überprüft werden, da leider keine DNA-Proben von Familienangehörigen zur
Verfügung standen und bisher keine Kontrollproben auf das Vorhandensein dieser
Sequenzveränderung getestet wurden. Demnach kann nicht eindeutig geklärt werden, ob
diese Missense-Veränderungen Ursache der ataktischen Bewegungsstörung des Patienten
sind.
Der Missense-Austausch p.L584V konnte in heterozygoter Form bei einem Patienten
nachgewiesen werden. Der betroffene Aminosäurerest befindet sich in der mutmaßlichen
Protein-Interaktionsdomäne und ist stark konserviert (Abb. 17, S. 65). Dieser Missense-
Austausch wird von dem PolyPhen2-Programm als pathogen bewertet. Der nicht
betroffene Bruder weist an dieser Aminosäure-Position die Wildtyp-Sequenz auf. Dennoch
kann ohne eine zweite Veränderung im SETX-Gen die Diagnose der AOA2 nicht gestellt
werden.
Der Missense-Austausch p. T760A in Exon 10 des SETX-Gens konnte in der DNA-Probe
eines Patienten detektiert werden. Dieser Austausch ist außerhalb der beiden postulierten
funktionellen Domänen des Senataxins lokalisiert und betrifft einen Aminosäurerest der
nicht durchgehend konserviert ist (Abb. 17, S. 65). Zusätzlich wird dieser Missense-
Austausch von dem PolyPhen2-Programm als nicht pathogen eingestuft. Deshalb wird
angenommen, dass es sich hierbei um einen Polymorphismus handelt.