Synthèse de composés organométalliques et évaluation de leurs activités biologiques....

Etude bibliographique
Les drogues organiques telles que la chloroquine offrent un soulagement rapide contre le
parasite du paludisme. Cependant, la résistance à la chloroquine, qui implique le
mécanisme de prise (Sanchez, C. et al., 1997) et du flux de la drogue (Krogstad (a et b), D.J. et
al., 1987), devient de plus en plus fréquente. Le taux de flux de chloroquine est 40 fois plus
haut dans les parasites résistants comparés aux sensibles (Krogstad (a et b), D.J. et al., 1987).
Plusieurs des traitements conventionnels du paludisme sont maintenant inefficaces ce qui
pousse vers la recherche de nouvelles thérapies.
La fixation sur la chloroquine d’un métal, par coordination directe ou par liaison covalente,
s’est montrée efficace pour surmonter la résistance à cette drogue, avec les complexes organo-
rhodium (Figure 14 c) (Sanchez-Delgado, R.A. et al., 1996) et organo-fer (Figure 14 d) (Biot,
C. et al., 1997 ; Domarle, O. et al., 1998), démontrent une activité antipaludique élevée.
Cependant, seulement le composé d'organo-fer, un dérivé de ferrocène, restore totalement
l'activité de la chloroquine sur les souches qui lui sont résistantes (Biot, C. et al., 1997)
alors que le ferrocène ne montre, seul, aucune activité antipaludique (Domarle, O. et al.,
1998). La substitution de la chaîne de carbone de la chloroquine avec un groupe
ferrocènyl hydrophobe tout en maintenant les positions des deux atomes exocycliques
d'azote de la chloroquine produit une puissante drogue antipaludique.
L'approche décrite ci-dessous est différente et prometteuse : elle est basée sur la
modification par l'intermédiaire de la chimie organométallique d'un bioligand connu
(tamoxifène, chloroquine) de façon à optimiser ses effets. Cette optimisation sélective vise à
augmenter l'efficacité par l'intermédiaire de la fonctionnalité organométallique, peut-être
impliquant la formation d’espèces oxydées proches du site actif (Jaouen, G. et al., 1994 ;
Top, S. et al., 1996 ; Top, S. et al., 2003 ; Jaouen, G. et al., 2004 ; Brocard, J. et al., 1996 ;
Biot, C. et al., 1997 ; Biot, C. et al., 1999).
Les SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) (Figure 15), dont le tamoxifène 16
(métabolite actif hydroxytamoxifène, OHTam, 17) est l’exemple d’une avancée
significative dans le traitement du cancer du sein hormo-dépendant (ER+). Pour surmonter
le problème des tumeurs hormo-indépendantes (ER-), l’hydroxyferrocifène (OH-
ferrocifen, 18) a été préparé. Cette molécule a démontré un effet antiprolifératif sur les
cellules de cancer du sein ER (+) ou ER (-). Ceci est dû aux propriétés particulières du
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2010