Etu<strong>de</strong> bibliographique Les drogues organiques telles que la chloroquine offrent un soulagement rapi<strong>de</strong> contre le parasite du paludisme. Cependant, la résistance à la chloroquine, qui implique le mécanisme <strong>de</strong> prise (Sanchez, C. <strong>et</strong> al., 1997) <strong>et</strong> du flux <strong>de</strong> la drogue (Krogstad (a <strong>et</strong> b), D.J. <strong>et</strong> al., 1987), <strong>de</strong>vient <strong>de</strong> plus en plus fréquente. Le taux <strong>de</strong> flux <strong>de</strong> chloroquine est 40 fois plus haut dans les parasites résistants comparés aux sensibles (Krogstad (a <strong>et</strong> b), D.J. <strong>et</strong> al., 1987). Plusieurs <strong>de</strong>s traitements conventionnels du paludisme sont maintenant inefficaces ce qui pousse vers la recherche <strong>de</strong> nouvelles thérapies. La fixation sur la chloroquine d’un métal, par coordination directe ou par liaison covalente, s’est montrée efficace pour surmonter la résistance à c<strong>et</strong>te drogue, avec les complexes organo- rhodium (Figure 14 c) (Sanchez-Delgado, R.A. <strong>et</strong> al., 1996) <strong>et</strong> organo-fer (Figure 14 d) (Biot, C. <strong>et</strong> al., 1997 ; Domarle, O. <strong>et</strong> al., 1998), démontrent une activité antipaludique élevée. Cependant, seulement le composé d'organo-fer, un dérivé <strong>de</strong> ferrocène, restore totalement l'activité <strong>de</strong> la chloroquine sur les souches qui lui sont résistantes (Biot, C. <strong>et</strong> al., 1997) alors que le ferrocène ne montre, seul, aucune activité antipaludique (Domarle, O. <strong>et</strong> al., 1998). La substitution <strong>de</strong> la chaîne <strong>de</strong> carbone <strong>de</strong> la chloroquine avec un groupe ferrocènyl hydrophobe tout en maintenant les positions <strong>de</strong>s <strong>de</strong>ux atomes exocycliques d'azote <strong>de</strong> la chloroquine produit une puissante drogue antipaludique. L'approche décrite ci-<strong>de</strong>ssous est différente <strong>et</strong> prom<strong>et</strong>teuse : elle est basée sur la modification par l'intermédiaire <strong>de</strong> la chimie organométallique d'un bioligand connu (tamoxifène, chloroquine) <strong>de</strong> façon à optimiser ses eff<strong>et</strong>s. C<strong>et</strong>te optimisation sélective vise à augmenter l'efficacité par l'intermédiaire <strong>de</strong> la fonctionnalité organométallique, peut-être impliquant la formation d’espèces oxydées proches du site actif (Jaouen, G. <strong>et</strong> al., 1994 ; Top, S. <strong>et</strong> al., 1996 ; Top, S. <strong>et</strong> al., 2003 ; Jaouen, G. <strong>et</strong> al., 2004 ; Brocard, J. <strong>et</strong> al., 1996 ; Biot, C. <strong>et</strong> al., 1997 ; Biot, C. <strong>et</strong> al., 1999). Les SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) (Figure 15), dont le tamoxifène 16 (métabolite actif hydroxytamoxifène, OHTam, 17) est l’exemple d’une avancée significative dans le traitement du cancer du sein hormo-dépendant (ER+). Pour surmonter le problème <strong>de</strong>s tumeurs hormo-indépendantes (ER-), l’hydroxyferrocifène (OH- ferrocifen, 18) a été préparé. C<strong>et</strong>te molécule a démontré un eff<strong>et</strong> antiprolifératif sur les cellules <strong>de</strong> cancer du sein ER (+) ou ER (-). Ceci est dû aux propriétés particulières du U.P.M.C./U.S. 47 2010
Etu<strong>de</strong> bibliographique ferrocifène qui dans un environnement d’oxydation conduit à l’apoptose (Top, S. <strong>et</strong> al., 1996 ; Top, S. <strong>et</strong> al., 2003 ; Jaouen, G. <strong>et</strong> al., 2004). Figure 15 : L’antioestrogène « tamoxifène » (16) <strong>et</strong> ses métabolites actifs « hydroxy tamoxifène » (17) <strong>et</strong> « hydroxy ferrocifène » (18) (Jaouen, G. <strong>et</strong> al., 2006) L'autre exemple courant implique le paludisme. La chloroquine, 19, un <strong>de</strong>s antipaludiques actuellement prescrits, est suj<strong>et</strong>te à <strong>de</strong>s phénomènes <strong>de</strong> résistance, alors que la ferroquine 20, n'a pas ce problème <strong>et</strong> est actuellement en essai clinique par Sanofi-Aventis (Biot, C., 2004). Figure 16 : Structure chimique <strong>de</strong> la chloroquine (19) <strong>et</strong> <strong>de</strong> la ferroquine (20) (Jaouen, G. <strong>et</strong> al., 2006) U.P.M.C./U.S. 48 2010
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