Dokument 1.pdf - OPUS - Universität Würzburg

1 Zusammenfassung
1 Zusammenfassung
Durch die Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation erhöht
sich das Risiko für opportunistische Infektionen wie invasive Aspergillose (IA). IA wird
hauptsächlich durch den Schimmelpilz Aspergillus fumigatus, der durch die Luft übertragen
wird, verursacht. Deshalb haben Erkennung und Therapie von IA in den letzten Jahren eine
immer größere Bedeutung erlangt. Für eine erfolgreiche Behandlung sind die Mechanismen
des Immunsystems nach Kontaktaufnahme mit dem Pathogen von zentraler Bedeutung.
Die Erstinfektion mit A. fumigatus findet in der Lunge statt. Als Bewohner der Alveolen
wurden deshalb dendritische Zellen (DCs) auf ihre Fähigkeiten hin untersucht, das
Immunsystem anzuregen. DCs besitzen vor allem die wichtigen Aufgaben, das Immunsystem
zu modulieren und T-Lymphozyten zur Proliferation anzuregen.
Ein Großteil dieser Arbeit befasst sich mit der Analyse des Einflusses des Immun-
suppressivums 40-0-[2-Hydroxyethyl]rapamycin (RAD) auf neutrophile Granulozyten und
auf die in vitro Generierung von moDCs sowie deren Fähigkeit mit dem Pathogen
A. fumigatus zu interagieren. RAD bindet an das zytosolische FK506 bindende Protein
(FKBP12), wodurch die Kinase mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibiert und somit
die T-Zellantwort unterdrückt wird. Klinische Anwendung findet RAD bereits, um eine
Immunsuppression bei Patienten nach Stammzell- oder Organtransplantation zu erhalten. Der
oxidative Burst neutrophiler Granulozyten war nach RAD-Behandlung und Konfrontation mit
A. fumigatus signifikant verringert. Die Generierung der moDCs aus Monozyten erfolgte über
7 Tage, wobei ab dem Tag der Isolation der Monozyten 10 nM RAD oder EtOH zur Kontrolle
hinzugegeben wurde. RAD zeigte vielfältige Effekte auf die Immunfunktion dendritischer
Zellen. Obwohl sich keine Änderung in der Differenzierung der moDCs fand, was durch die
Oberflächenmarker CD1a + , CD14 - und HLA-DR + überprüft wurde, zeigte sich eine
signifikante Reduktion der Rezeptoren TLR4 und Dectin-1 sowie der kostimulatorischen
Moleküle CD40, CD83 und CD86. Nach Konfrontation mit A. fumigatus verblieb CD40 unter
RAD Behandlung signifikant reduziert, während CD83 genau dieses Schema als Trend
aufwies. Ferner wies CD86 sowohl in der Kontrolle als auch mit RAD-Behandlung die
gleiche Expression auf. Nach 6 h Konfrontation der moDCs mit A. fumigatus waren die
Zytokine IL-12, TNF-α und CCL20 auf Genexpressionsebene unter RAD reduziert, was sich
auf Proteinebene teilweise bestätigen ließ, da sich hier erst nach 12 h eine signifikante
Reduktion von IL-12, TNF-α und CCL20 in RAD-behandelten Zellen im Vergleich zu
- 1 -