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3 Einleitung
Corticosteroide sind sehr wirksame anti-inflammatorische Medikamente, die vor allem
Monozyten, Makrophagen und CD4 + -T-Lymphozyten beeinflussen (Abe, Thomson, 2003).
Steroide können am Steroidrezeptorkomplex, der im Cytoplasma anzutreffen ist, binden,
indem sie ein Chaperon ersetzten, wodurch das Hitzeschockprotein 90 (Hsp90) freigesetzt
wird. Danach sind sie in der Lage, in den Zellkern einzudringen und dort die Transkription
spezifischer Sequenzen anzuregen oder mit NF-κB zu interagieren und folglich die
Transkription der Zielgene von NF-κB zu inhibieren. Eingesetzt werden Corticosteroide vor
allem bei Autoimmunerkrankungen oder Organtransplantationen.
Zytotoxische Substanzen inhibieren die DNA Synthese und wirken auf die Zellteilung. Vor
einer Stammzelltransplantation werden sie in hoher Dosis eingesetzt, um alle Lymphozyten
zu eliminieren, die gerade in der Zellteilung sind. In niedriger Dosis wirken sie zusammen mit
Corticosteroiden immunsupprimierend. Mycophenolsäure ist eine solche zytotoxische
Substanz, die in der Lage ist, die Synthese von Purin, einem wichtigen Bestandteil der DNA,
zu unterdrücken, indem es das Enzym Inosin-monophosphat-Dehydrogenase inhibiert
(Sintchak et al., 1996).
Pilz- und Bakterienderivate wirken vor allem auf Lymphozyten, sind durch ihre willkürlichen
Nebeneffekte aber oft toxisch für die Nieren und andere Organe. Cyclosporin A und
Tacrolimus zeigen ein ähnliches Wirkungsspektrum, da beide den Calcineurin Signalweg, der
auch als Signal I (gemäß der zuletzt entwickelten Nomenklatur von Charles Janeway)
bezeichnet wird, inhibieren (Neuhaus et al., 2001). Signal I bewirkt einen intrazellulären Ca 2+ -
Anstieg. Bindet Calcineurin an diese Ca 2+ -Ionen, wird es aktiviert und setzt in den T-Zellen
die Transkriptionsfaktoren für IL2, IL4 und IL6, die die Proliferation der T-Zellen regulieren,
frei (Murphy et al., 2008). Durch die Bindung von Cyclosporin A oder Tacrolimus an
Calcineurin wird verhindert, dass dieses durch Ca 2+ aktiviert werden kann, und dadurch wird
das IL2 Signal unterdrückt (Liu et al., 1991). Des Weiteren wurde beobachtet, dass
Cyclosporin A auch die Maturierung von DCs inhibieren kann (Duperrier et al., 2002).
Rapamycin oder sein Derivat RAD werden den Patienten oft zusammen mit Tacrolimus und
Cyclosporin A verabreicht. Da sich ein Großteil dieser Dissertation mit RAD befasst, wird im
Folgenden intensiv darauf eingegangen.
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